Explotación de imágenes cerebrales de resonancia magnética 7T de última generación para descifrar el modo de acción analgésica de Olumiant en la artritis reumatoide (SOAR)

Los investigadores creen que la AR es un estado de dolor mixto, es decir, existen vías de dolor además de los mecanismos nociceptivos inflamatorios periféricos establecidos. En particular, el sistema nervioso central (SNC) puede tener un papel importante en la determinación del dolor de la AR. Recientemente, este grupo fue el primero en delinear distintas firmas de dolor neurobiológico en el cerebro de pacientes con AR mediante el empleo de resonancia magnética de conectividad funcional 3T (fcMRI), una adaptación reciente de datos de resonancia magnética funcional que examina la sincronía de la actividad neuronal que modula la eficiencia y el alcance. de transmisión neuronal entre regiones cerebrales. Específicamente, los investigadores identificaron y replicaron dos señales de dolor distintas: a) conectividad funcional mejorada entre la red de modo predeterminado (DMN) y la ínsula que no estaba relacionada con los niveles de inflamación periférica pero, curiosamente, es un marcador neurobiológico establecido de fibromialgia (un SNC arquetípico determinado trastorno de dolor crónico) y b) mejora de la conectividad funcional entre la Red de Atención Dorsal (DAN) y el lóbulo parietal inferior izquierdo (LIPL)6 que se relacionó con los niveles de inflamación periférica.

Los experimentos preclínicos no solo han implicado a la vía del transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) de JAK con el funcionamiento del sistema inmunitario periférico, sino también al cerebro. En el SNC, esta vía promueve la expresión génica asociada con la inflamación que, a su vez, genera citocinas pronociceptivas como el TNFα. Sin embargo, ahora también hay evidencia emergente que respalda el papel directo de la vía en la transmisión sináptica y la modulación del receptor de neurotransmisores. Específicamente, la vía JAK-STAT parece importante en la plasticidad sináptica relacionada con el N-metil-d-aspartato (NMDA), un receptor de glutamato ubicuo del cerebro humano. Su inducción es bloqueada selectivamente por inhibidores de JAK y la eliminación de JAK2 anula el funcionamiento de NMDA. Los aumentos de glutamato y la posterior unión a los receptores NMDA provocan una actividad funcional neuronal caótica e incoherente. En estudios humanos de fibromialgia, hemos evidenciado consistentemente niveles elevados de glutamato dentro de la ínsula y conectividad neuronal disfuncional. Además, este grupo ha demostrado que la farmacoterapia de la fibromialgia (pregablin), que se considera que reduce el glutamato neural, rectifica tanto el glutamato insular como la conectividad funcional cerebral pronociceptiva (DMN-ínsula). La inhibición de JAK (JAKi) puede facilitar la reducción de la unión de glutamato-NMDA y, en última instancia, el alivio del dolor al normalizar la actividad funcional de estas mismas conexiones neuronales.

Existen limitaciones prácticas claras de tomar muestras de tejido cerebral humano fresco para interrogar estos posibles mecanismos. En su lugar, pueden emplearse medidas neurobiológicas sustitutas de obtención de imágenes. Glasgow se beneficia del único escáner de resonancia magnética 7T de ultra alta resolución con base clínica en el Reino Unido. A diferencia de las resoluciones menores, 7T puede distinguir la resonancia del glutamato de otros metabolitos y así cuantificar con mayor precisión la sustancia química de interés. Además, la resolución espacial superior de 7T mejora la capacidad para medir indirectamente la conectividad funcional neuronal.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el mecanismo de acción analgésica de Olumiant está determinado por al menos dos factores. La primera está relacionada con las vías observadas en la fibromialgia, mediada por la conectividad DMN-ínsula y el glutamato insular. El segundo está relacionado con la inflamación periférica, mediada por DAN-LIPL.

Los objetivos del estudio incluyen: 1) Evaluar los efectos de Olumiant sobre la conectividad DMN-Insula y los niveles de glutamato insular en AR (marcadores neurobiológicos de fibromialgia). 2) Evaluar los efectos de Olumiant sobre la conectividad DAN-LIPL en AR (marcador neurobiológico de inflamación periférica). 3) Explorar la relación entre el dolor, el fenotipo clínico, los marcadores inmunes periféricos y su cambio con los marcadores de resonancia magnética indicativos de la función de la vía del SNC. En el estudio participarán participantes mayores de 18 años con AR que estén programados para iniciar tratamiento ambulatorio con Olumiant como parte de la práctica clínica habitual y que cumplan los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.