Utnyttelse av Leadge Edge 7T MR-hjerneavbildning for å dechiffrere Olumiants smertestillende virkning ved revmatoid artritt (SOAR)

Etterforskere mener at RA er en blandet smertetilstand, dvs. smerteveier eksisterer i tillegg til etablerte perifere inflammatoriske nociseptive mekanismer. Spesielt kan sentralnervesystemet (CNS) ha en viktig rolle i å bestemme RA-smerter. Nylig var denne gruppen de første som avgrenset distinkte nevrobiologiske smertesignaturer i hjernen til RA-pasienter ved å bruke 3T funksjonell tilkoblingsmagnetisk resonansavbildning (fcMRI) - en nylig tilpasning av funksjonelle MR-data som undersøker synkroniteten til nevral aktivitet som modulerer effektiviteten og omfanget av nevronal overføring mellom hjerneregioner. Spesifikt identifiserte og replikerte forskere to distinkte smertesignaturer: a) forbedret funksjonell tilkobling mellom standardmodusnettverket (DMN) og insula som ikke var relatert til nivåer av perifer betennelse, men, interessant nok, er en etablert nevrobiologisk markør for fibromyalgi (en arketypisk CNS bestemt kronisk smertelidelse) og b) forbedret funksjonell tilkobling mellom Dorsal Attention Network (DAN) og venstre nedre parietal lobule (LIPL)6 som var relatert til nivåer av perifer betennelse.

Prekliniske eksperimenter har ikke bare implisert JAK-signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjonsveien (STAT) med funksjon av perifert immunsystem, men også hjernen. I CNS fremmer denne veien genuttrykk assosiert med betennelse som igjen genererer pro-nociceptive cytokiner som TNFα. Imidlertid er det nå også nye bevis for å støtte banens direkte rolle i synaptisk overføring og nevrotransmitterreseptormodulering. Spesifikt ser JAK-STAT-banen ut til å være viktig i N-metyl-d-aspartat (NMDA) relatert synaptisk plastisitet - en allestedsnærværende glutamatreseptor i den menneskelige hjernen. Induksjonen deres blokkeres selektivt av JAK-hemmere og JAK2-knockdown opphever NMDA-funksjonen. Økning i glutamat og påfølgende binding til NMDA-reseptorer forårsaker kaotisk og usammenhengende nevronal funksjonell aktivitet. I menneskelige studier av fibromyalgi har vi konsekvent påvist både forhøyede glutamatnivåer i insulaen og dysfunksjonell nevrale tilkobling. Dessuten har denne gruppen vist at fibromyalgi-farmakoterapi (pregablin), som anses å redusere nevralt glutamat, korrigerer både insulært glutamat og pro-nociseptiv hjernefunksjonell tilkobling (DMN-insula). JAK-hemming (JAKi) kan lette reduksjonen av glutamat-NMDA-binding og til slutt smertelindring ved å normalisere den funksjonelle aktiviteten til disse samme nevrale forbindelsene.

Det er klare praktiske begrensninger ved prøvetaking av ferskt menneskelig hjernevev for å undersøke disse mulige mekanismene. I stedet kan nevrobiologiske surrogatavbildningstiltak brukes. Glasgow drar nytte av den eneste klinisk baserte 7T MR-skanneren med ultrahøy oppløsning i Storbritannia. I motsetning til mindre oppløsninger, kan 7T skille resonansen til glutamat fra andre metabolitter og dermed mer presist kvantifisere kjemikaliet av interesse. Videre forbedrer den overlegne romlige oppløsningen til 7T kapasiteten til indirekte å måle nevronal funksjonell tilkobling.

Etterforskere antar at Olumiants mekanisme for smertestillende virkning bestemmes av minst to faktorer. Den første er relatert til de veiene som sees i fibromyalgi, mediert via DMN-øy-tilkobling og insulær glutamat. Den andre er relatert til perifer betennelse, mediert via DAN-LIPL.

Studiens mål inkluderer: 1) Å evaluere effekten av Olumiant på DMN-Insula-tilkobling og insulære glutamatnivåer ved RA (nevrobiologiske markører for fibromyalgi). 2) For å evaluere effekten av Olumiant på DAN-LIPL-tilkobling ved RA (nevrobiologisk markør for perifer betennelse). 3) Å utforske forholdet mellom smerte, klinisk fenotype, perifere immunmarkører og deres endring med MR-markører som indikerer CNS-banefunksjon. Studien vil involvere deltakere over 18 år med RA som er planlagt å starte poliklinisk Olumiant som en del av standard klinisk praksis, og som oppfyller inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene.