Nutzung modernster 7T-MRT-Bildgebung des Gehirns zur Entschlüsselung der analgetischen Wirkungsweise von Olumiant bei rheumatoider Arthritis (SOAR)

Forscher glauben, dass RA ein gemischter Schmerzzustand ist, d. h. es existieren Schmerzwege zusätzlich zu etablierten peripheren entzündlichen nozizeptiven Mechanismen. Insbesondere das Zentralnervensystem (ZNS) kann eine wichtige Rolle bei der Bestimmung von RA-Schmerz spielen. Kürzlich war diese Gruppe die erste, die unterschiedliche neurobiologische Schmerzsignaturen im Gehirn von RA-Patienten durch den Einsatz von 3T-Magnetresonanztomographie (fcMRI) mit funktioneller Konnektivität aufzeigte – eine kürzliche Adaption von funktionellen MRT-Daten, die die Synchronität der neuralen Aktivität untersucht, die die Effizienz und das Ausmaß moduliert der neuronalen Übertragung zwischen Gehirnregionen. Insbesondere identifizierten und replizierten die Forscher zwei unterschiedliche Schmerzsignaturen: a) verbesserte funktionelle Konnektivität zwischen dem Default Mode Network (DMN) und der Insula, die nicht mit dem Ausmaß der peripheren Entzündung in Zusammenhang stand, aber interessanterweise ein etablierter neurobiologischer Marker für Fibromyalgie ist (ein archetypisches ZNS, das bestimmt wurde chronische Schmerzstörung) und b) verbesserte funktionelle Konnektivität zwischen dem Dorsal Attention Network (DAN) und dem linken unteren Parietallappen (LIPL)6, was mit dem Grad der peripheren Entzündung in Zusammenhang stand.

Präklinische Experimente haben nicht nur den JAK-Signaltransduktor und Aktivator der Transkription (STAT) mit der Funktion des peripheren Immunsystems in Verbindung gebracht, sondern auch das Gehirn. Im ZNS fördert dieser Weg die Genexpression, die mit einer Entzündung assoziiert ist, die wiederum pro-nozizeptive Zytokine wie TNFα erzeugt. Allerdings gibt es jetzt auch Hinweise, die die direkte Rolle des Signalwegs bei der synaptischen Übertragung und der Modulation von Neurotransmitter-Rezeptoren unterstützen. Insbesondere scheint der JAK-STAT-Weg wichtig für die synaptische Plastizität von N-Methyl-d-Aspartat (NMDA) zu sein – ein allgegenwärtiger Glutamatrezeptor des menschlichen Gehirns. Ihre Induktion wird selektiv durch JAK-Inhibitoren blockiert und der JAK2-Knockdown hebt die NMDA-Funktion auf. Erhöhungen von Glutamat und die anschließende Bindung an NMDA-Rezeptoren verursachen eine chaotische und inkohärente neuronale funktionelle Aktivität. In Humanstudien zu Fibromyalgie haben wir sowohl erhöhte Glutamatspiegel innerhalb der Insula als auch eine dysfunktionale neurale Konnektivität nachgewiesen. Darüber hinaus hat diese Gruppe gezeigt, dass die Fibromyalgie-Pharmakotherapie (Pregablin), von der angenommen wird, dass sie neurales Glutamat reduziert, sowohl insuläres Glutamat als auch die pro-nozizeptive funktionelle Konnektivität des Gehirns (DMN-Insula) korrigiert. Die JAK-Hemmung (JAKi) kann die Verringerung der Glutamat-NMDA-Bindung und letztendlich die Schmerzlinderung erleichtern, indem die funktionelle Aktivität dieser gleichen neuralen Verbindungen normalisiert wird.

Es gibt klare praktische Einschränkungen bei der Probenahme von frischem menschlichem Gehirngewebe, um diese möglichen Mechanismen zu untersuchen. Stattdessen können neurobiologische Ersatzbildgebungsmaßnahmen eingesetzt werden. Glasgow profitiert vom einzigen klinisch basierten ultrahochauflösenden 7-Tonnen-MRT-Scanner in Großbritannien. Im Gegensatz zu geringeren Auflösungen kann 7T die Resonanz von Glutamat von anderen Metaboliten unterscheiden und so die interessierende Chemikalie genauer quantifizieren. Darüber hinaus verbessert die überlegene räumliche Auflösung von 7T die Fähigkeit, die neuronale funktionelle Konnektivität indirekt zu messen.

Forscher gehen davon aus, dass der Mechanismus der analgetischen Wirkung von Olumiant durch mindestens zwei Faktoren bestimmt wird. Der erste hängt mit den bei Fibromyalgie beobachteten Signalwegen zusammen, die über DMN-Insula-Konnektivität und Inselglutamat vermittelt werden. Die zweite hängt mit peripherer Entzündung zusammen, die über DAN-LIPL vermittelt wird.

Zu den Studienzielen gehören: 1) Bewertung der Auswirkungen von Olumiant auf die DMN-Insula-Konnektivität und die insulären Glutamatspiegel bei RA (neurobiologische Marker für Fibromyalgie). 2) Bewertung der Wirkung von Olumiant auf die DAN-LIPL-Konnektivität bei RA (neurobiologischer Marker für periphere Entzündung). 3) Untersuchung der Beziehung zwischen Schmerz, klinischem Phänotyp, peripheren Immunmarkern und deren Veränderung mit MRI-Markern, die auf die Funktion des ZNS-Signalwegs hinweisen. An der Studie werden Teilnehmer über 18 Jahre mit RA teilnehmen, die mit der ambulanten Behandlung mit Olumiant als Teil der klinischen Standardpraxis beginnen sollen und die die Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen.