高リスク非筋層浸潤性膀胱がんに対するトレメリムマブと全身デュルバルマブの局所膀胱鏡注射の試験 (Rideau)

包含基準:

- 1. 疾患関連の基準

1.1 用量漸増段階

1. 被験者は、研究登録後120日以内（インフォームドコンセントに署名した日と定義される）に、生検または経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）によって確認された、任意の組織型および任意のステージまたはグレードの膀胱がんが組織学的に証明されている必要があります。
2. 被験者は治験病院で根治的膀胱切除術を受ける予定を入れなければなりません。

1.2 用量拡大段階

1. 被験者は、登録前60日以内に組織学的に証明された再発性膀胱内尿路上皮癌を有している必要があります。
2. 純粋な上皮内扁平上皮癌は除外されます。
3. 対象者は、登録前60日以内に目に見える完全切除を受けたTaまたはT1膀胱腫瘍を併発している場合があります。 CIS 疾患は完全に切除されるとは期待されていません。
4. 再発の組織学的診断によるすべての患者の腫瘍組織は、バンクーバー総合病院の研究病理学者による中央検査に利用できます。 これは治験治療を開始する前に完了する必要はありません。
5. 被験者は登録前の21日以内に膀胱鏡検査を受け、目に見える乳頭腫瘍がないことを確認していなければなりません。 (CIS 疾患は完全に切除されるとは予想されていません)。 TURBT または膀胱生検が登録から 21 日以内に該当する場合、この基準を満たします。
6. 被験者は登録前の21日以内に尿細胞診を受けていなければなりません。 CIS コンポーネントを含む被験者の細胞診では、悪性細胞が陰性であるとは予想されません。
7. 研究登録時にT1尿路上皮癌を有するすべての被験者は、登録前の60日以内に再TURBTを受けなければならず、最初または2回目のTURBTのいずれかの病理標本に関与していない固有筋層の証拠がなければなりません。 最初の TURBT からの組織に加えて、再切除からの組織も中央審査に提出する必要があります (セクション 8.2 を参照)。 再発した T1 疾患を特定した TURBT は、登録の 60 日以上前、ただし 120 日以内に行われた可能性があります。 高悪性度の Ta または CIS を有する被験者は再 TURBT を必要としませんが、これが治療医師の裁量で行われる場合、2 回目の TURBT は登録から 60 日以内でなければなりません。 Ta/CIS 被験者の標本に固有筋層の要件はありませんが、1 回目と 2 回目の TURBT からの組織は中央審査に提出する必要があります。 Ta/T1 疾患の患者が繰り返し TURBT を受ける場合、いずれかの TURBT に CIS があれば、その患者は CIS を有するものとして含めることができます。
8. 過去 24 か月以内に上部尿路に尿路上皮がんの既往歴がある被験者は、T1 がん腫以下で腎尿管切除術による治療を受けた場合にのみ対象となります。
9. 被験者は、登録前の90日以内に、上部管悪性腫瘍および腹腔内転移を除外するために、腹部および骨盤のCTまたはMRI（CT-IVP、CT尿路造影またはMR尿路造影を含む）を受けなければならない。 患者が静脈内造影剤に耐えられない場合は、登録前の 90 日以内に逆行性腎盂造影検査を実施する必要があります。

10. 被験者は治療医師によって根治的膀胱切除術に不適格であるとみなされる必要があり、そうでない場合、患者はこれらの被験者の標準治療とみなされている根治的膀胱切除術を拒否しなければなりません。 被験者が膀胱切除術を受けない理由は明確に文書化されます。

    2. 事前/同時治療の基準 (用量拡大段階のみ)

ａ． 治験の用量拡大段階では、被験者はBCGに反応しない必要があります。 以下の基準のいずれかまたは両方を満たす場合、患者は BCG に反応しません。

-患者は、少なくとも導入BCG（5回以上）および1回目の維持（2回以上）または2回目の導入BCG（2回以上）による治療を完了した後に持続性または再発性CISを患っている。 BCG は 2 回とも 12 か月以内に投与されなければなりません。 治験登録は、BCG の最後の投与から 9 か月以内に行う必要があります。

• 最後のBCG投与が9か月以上前であるという理由のみで患者がこれらの基準を満たしていない場合、追加のラウンドの導入または維持BCG（3回以上の投与）後、組織学的にCISが証明された場合、その患者は適格となる可能性があります。登録の9か月前。

  -患者は、BCG導入および維持（または導入の2回目のラウンド）後、6か月の時点で無病状態（つまり、完全奏効、この時点では低悪性度腫瘍のみが存在すると依然として完全奏効とみなされる）に達するが、その後の経験がある-BCGの最後の投与後12か月以内のCIS再発（高悪性度Ta/T1の併用の有無にかかわらず）。 適格期間は、BCG の最後の投与から病気の再発時まで測定されます。 患者は再発後 60 日以内、または再 TURBT が必要な場合は 60 日以内に治験に登録する必要があります。

  3. 臨床/検査基準 (用量漸増段階および拡張段階の場合)

  1. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。
  2. 研究入学時の年齢 > 18歳
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1
  4. 体重 >30kg

  5. 以下に定義されている適切な正常な臓器および骨髄機能 (これらの結果は登録前の 42 日以内に取得する必要があります):

     - ヘモグロビン ≥9.0 g/dL

     - 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 109/L (> 1500/mm3)

     - 血小板数 ≥100 x 109/L (>75,000/mm3)

     - 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病理がないにもかかわらず、主に非結合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている被験者には適用されず、医師との相談がある場合にのみ許可されます。

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 制度上の正常上限値（肝転移がない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない）

     • 測定されたクレアチニン クリアランス > 40 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の尿採取による計算されたクレアチニン クリアランス > 40 mL/分:

     男性:

     クレアチニンクリアランス (mL/分) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

     女性:

     クレアチニンクリアランス (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

  6. 閉経後の状態の証拠、または閉経前の女性被験者の尿または血清妊娠検査が陰性であること。 この制限の目的は、胚/胎児の治験薬への曝露を防止または最小限に抑えることです。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

     - 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続き、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合に閉経後とみなされる。または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。

     - 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、化学療法誘発性閉経があり、以下の場合に閉経後とみなされる。最終月経が1年以上前、または不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けたことがある。

  7. 被験者は登録前の42日以内にベースラインECGを実施する必要があります。
  8. 患者は、治療、定期的な訪問およびフォローアップを含む検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。

  9. 少なくとも1年以上の余命がなければなりません。

     除外基準:

     - 1. 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用される) 2. 被験者は過去 24 か月以内に前立腺尿道に尿路上皮癌を患っていてはなりません。

     3. 被験者は、膀胱または上部管（尿管、腎盂、腎杯）の筋浸潤性（ステージ T2 以上）またはリンパ節陽性（N1-3）尿路上皮癌を常に患っていてはなりません。

     4. 過去 28 日間の治験薬を用いた別の臨床研究への参加 5. 観察的 (非介入) 臨床研究または介入研究の追跡期間中の場合を除き、別の臨床研究への同時登録 6. 対象者は、膀胱がんに対する全身化学療法、またはインターフェロンα-2b、高用量IL-2、PEG-IFN、抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-1を含むがこれらに限定されない全身免疫療法を以前に受けていてはなりません。 -CTLA4。

     7. 治験薬の初回投与の28日前以内に抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、放射線療法）の最後の投与を受けている。 薬剤のスケジュールまたは薬物動態特性により十分なウォッシュアウト時間が発生しない場合、AstraZeneca/MedImmune および適格治験責任医師 (QI) の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要となります。 5. 未解決の毒性グレード ≥ 2 (脱毛症、白斑、および包含基準で定義されている検査値を除く) 以前の抗がん療法 (手術および膀胱内療法を含む) からの有害事象に関する国立がん研究所 (NCI) の共通用語基準 (CTCAE))

     - グレード 2 以上の神経障害のある被験者は、QI と相談した後、ケースバイケースで評価されます。

     - デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する被験者は、QI との相談後にのみ含めることができます。

     6. 癌治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。 被験者はRANKL阻害剤による治療を必要としてはなりません（例: デノスマブ）、デュルバルマブ/トレメリムマブによる治療前にデノスマブを中止できない人。

     7. 被験者は、膀胱癌のために膀胱への放射線照射を以前に受けていてはなりません。

     8. IP の最初の投与前 28 日以内に大規模な外科的処置（QI で定義）。 注: 膀胱生検や経尿道的膀胱腫瘍切除などの局所手術は許容されます。

     9. 同種骨髄移植または固形臓器移植の病歴。 10. 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

     - 白斑または脱毛症のある者

     - ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の被験者

     - 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患

     - 過去5年間に活動性疾患のない被験者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。

     - 食事のみでコントロールされているセリアック病患者 11． 進行中または活動性の感染症（登録前14日以内に経口または静注による抗生物質の投与が必要）、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、重篤な慢性胃腸疾患を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患下痢に関連する状態、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況、AEを引き起こすリスクが大幅に増加する、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう可能性がある 12. 他の原発性悪性腫瘍の病歴。

     - 悪性腫瘍は治癒目的で治療されており、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い

     • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
     • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
     • 積極的監視における低リスク前立腺がん（National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のリスク分類による） 13. 活動性原発性免疫不全症の病歴 14． HIV 陽性の被験者は、以下のすべてを備えている場合にのみ資格があります。
     • CD4 数が 250 細胞/mcL を超え、標準的な PCR ベースの検査で HIV ウイルス量が検出できない。
     • 高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) の安定したレジメン

     • 日和見感染症の予防のために抗生物質や抗真菌薬を併用する必要はない 15. 結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、C型肝炎、過去にまたは回復したHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBs抗原の欠如として定義される）は適格である。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。

       16. デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

     • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
     • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド

     • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬） 17. -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 対象者は、登録されている場合、IP 投与中および IP の最後の投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。

       18. スクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日、またはデュルバルマブ＋トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までの、妊娠中もしくは授乳中の女性被験者、あるいは生殖能力のある男性もしくは女性被験者で効果的な避妊を採用する意思がない患者治療。

       19.治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

       20.治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。

       21. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。

       22. 尿道狭窄疾患、他の膀胱内閉塞、またはトレメリムマブの膀胱鏡注射を著しく妨げる他の状態。 これには、トレメリムマブの膀胱鏡注射前後に患者が抗凝固療法を中断できない、またはブリッジングに低分子量ヘパリンを使用できない場合、81 mg のアセチルサリチル酸または非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) 以外の経口抗凝固療法も含まれます。