Forsøg med lokal cystoskopisk injektion af tremelimumab plus systemisk durvalumab mod højrisiko ikke-muskelinvasiv blærekræft (Rideau)

Inklusionskriterier:

- 1. Sygdomsrelaterede kriterier

1.1 Dosiseskaleringsfase

1. Forsøgspersoner skal have histologisk dokumenteret blærekræft af enhver histologi og ethvert stadie eller grad bekræftet ved biopsi eller transurethral blæretumorresektion (TURBT) inden for 120 dage efter undersøgelsesregistrering (defineret som datoen for underskrivelse af informeret samtykke).
2. Forsøgspersoner skal planlægges til radikal cystektomi på forsøgshospitalet.

1.2 Dosisudvidelsesfase

1. Forsøgspersoner skal have histologisk bevist, tilbagevendende, urothelial carcinom in situ af blæren inden for 60 dage før registrering.
2. Rent planocellulært karcinom in situ vil blive udelukket.
3. Forsøgspersoner kan have samtidige Ta- eller T1-blæretumorer, der har gennemgået en synlig fuldstændig resektion inden for 60 dage før registrering. CIS-sygdom forventes ikke at blive fuldstændig udskåret.
4. Alt patienttumorvæv fra den histologiske diagnose af recidiv er tilgængeligt til central gennemgang af undersøgelsens patolog på Vancouver General Hospital. Dette skal ikke udfyldes, før studiebehandlingen påbegyndes.
5. Forsøgspersonerne skal have haft cystoskopi, der bekræfter, at der ikke er nogen synlig papillær tumor inden for 21 dage før registrering. (CIS-sygdom forventes ikke at være blevet fuldstændig udskåret). Hvis TURBT- eller blærebiopsien falder inden for 21 dage efter registrering, vil den opfylde dette kriterium.
6. Forsøgspersoner skal have haft urincytologi inden for 21 dage før registrering. Cytologi for forsøgspersoner med CIS-komponent forventes ikke at være negativ for maligne celler.
7. Alle forsøgspersoner med T1 urothelial carcinom ved start af undersøgelsen skal gennemgå re-TURBT inden for 60 dage før registrering og skal have bevis for ikke-involveret muscularis propria i den patologiske prøve fra enten den første eller den anden TURBT. Væv fra re-resektionen skal indsendes til central gennemgang ud over vævet fra den første TURBT (se afsnit 8.2). Den TURBT, der identificerede den tilbagevendende T1-sygdom, kan have fundet sted mere end 60 dage før registrering, men ikke mere end 120 dage. Forsøgspersoner med højgradigt Ta eller CIS kræver ikke en gen-TURT, men hvis dette udføres efter den behandlende læges skøn, skal den anden TURBT være inden for 60 dage efter registreringen. Der er intet krav om muscularis propria i prøven fra Ta/CIS-personer, men vævet fra den første og anden TURBT skal indsendes til central gennemgang. Hvis en patient med Ta/T1 sygdom gennemgår gentagen TURBT, kan patienten inkluderes som havende CIS, hvis der er CIS på begge TURBT.
8. Forsøgspersoner med tidligere urothelial carcinom i de øvre urinveje inden for de foregående 24 måneder vil kun være kvalificerede, hvis de havde ≤ T1 carcinom og blev behandlet med nefroureterektomi.
9. Forsøgspersoner skal have en CT- eller MR-scanning (inklusive CT-IVP, CT-urogram eller MR-urogram) af abdomen og bækkenet for at udelukke malignitet i øvre trakt og intraabdominale metastaser inden for 90 dage før registrering. Hvis en patient ikke kan tåle intravenøs kontrast, skal der udføres et retrograd pyelogram inden for 90 dage før registrering.

10. Forsøgspersoner skal anses for uegnede til radikal cystektomi af den behandlende læge, eller patienten skal afvise radikal cystektomi, hvilket anses for standardbehandling for disse forsøgspersoner. Årsagen til, at forsøgspersoner ikke skal gennemgå cystektomi, vil være klart dokumenteret.

    2. Kriterier for forudgående/samtidig behandling (kun dosisudvidelsesfase)

en. For forsøgets dosisudvidelsesfase skal forsøgspersoner være BCG-ikke-responderende. En patient reagerer ikke på BCG, hvis de opfylder et eller begge af følgende kriterier:

- Patienten har vedvarende eller tilbagevendende CIS efter afsluttet behandling med mindst induktions-BCG (≥ 5 doser) og første vedligeholdelsesrunde (≥ 2 doser) eller anden induktions-BCG (≥ 2 doser). Begge runder af BCG skal være blevet administreret inden for en 12-måneders periode. Forsøgsregistrering skal ske inden for 9 måneder efter sidste dosis af BCG.

• Hvis en patient ikke opfylder disse kriterier, kun fordi den sidste dosis af BCG var mere end 9 måneder siden, kan patienten blive berettiget, hvis han/hun viser histologisk dokumenteret CIS efter en yderligere runde med induktion eller vedligeholdelse af BCG (≥ 3 doser) inden for 9 måneder før tilmelding.

  - Patienten opnår sygdomsfri tilstand på 6-måneders tidspunkt (dvs. komplet respons; tilstedeværelsen af ​​kun lavgradig tumor på dette tidspunkt betragtes stadig som fuldstændig respons) efter induktion og vedligeholdelse (eller anden runde af induktion) BCG, men senere erfaringer CIS-tilbagefald (med eller uden samtidig højgradigt Ta/T1) inden for 12 måneder efter den sidste dosis BCG. Berettigelsestidspunktet måles fra den sidste dosis BCG til tidspunktet for tilbagefald af sygdommen. Patienten skal registreres i forsøget inden for 60 dage efter denne gentagelse, eller inden for 60 dage efter en re-TURBT, hvis indiceret.

  3. Kliniske/laboratoriekriterier (til dosiseskalering og udvidelsesfaser)

  1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten/juridisk repræsentant, inden der udføres protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
  2. Alder >18 år på tidspunktet for studieoptagelse
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
  4. Kropsvægt >30 kg

  5. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (disse resultater skal opnås inden for 42 dage før registrering):

     - Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

     - Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)

     - Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000 pr. mm3)

     - Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

     - ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN

     • Målt kreatininclearance >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

     Mænd:

     Kreatininclearance (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

     Kvinder:

     Kreatininclearance (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  6. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Hensigten med denne begrænsning er at forhindre eller minimere embryo/føtale eksponeringer for undersøgelseslægemidlet. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

     - Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

     - Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  7. Forsøgspersoner skal have et baseline EKG udført inden for 42 dage før registrering.
  8. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

  9. Skal have en forventet levetid på mindst 1 år.

     Ekskluderingskriterier:

     - 1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet) 2. Forsøgspersoner må ikke have haft urothelialt karcinom i prostataurethra inden for de foregående 24 måneder.

     3. Forsøgspersoner må ikke på noget tidspunkt have haft muskelinvasivt (stadium T2 eller højere) eller lymfeknudepositivt (N1-3) urotelcarcinom i blæren eller den øvre del af kanalen (ureter, nyrebækken, renal calyx).

     4. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage 5. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie 6. Forsøgspersoner må ikke tidligere have haft systemisk kemoterapi for blærekræft eller systemisk immunterapi, herunder, men ikke begrænset til interferon alfa-2b, højdosis IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti -CTLA4.

     7. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, strålebehandling) ≤28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er fundet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og den kvalificerede efterforsker (QI) 5. Enhver uafklaret toksicitetsgrad ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) fra tidligere anticancerterapi (inklusive kirurgi og intravesikal terapi) med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

     - Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med QI.

     - Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med QI.

     6. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Forsøgspersoner må ikke kræve behandling med en RANKL-hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med durvalumab/tremelimumab.

     7. Forsøgspersoner må ikke have modtaget nogen forudgående stråling til blæren for blærekræft.

     8. Større kirurgisk indgreb (som defineret af QI) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi inklusive blærebiopsi eller transurethral blæretumorresektion er acceptabel.

     9. Anamnese med allogen knoglemarv eller solid organtransplantation. 10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

     - Personer med vitiligo eller alopeci

     - Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom), stabile på hormonudskiftning

     - Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling

     - Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen

     - Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene 11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (der kræver oral eller IV antibiotika inden for 14 dage før registrering), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlig kronisk gastrointestinal tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke 12. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen f.eks.

     - Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald

     • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
     • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
     • Lavrisiko prostatacancer (ifølge National Comprehensive Cancer Network (NCCN) risikoklassificering) ved aktiv overvågning 13. Anamnese med aktiv primær immundefekt 14. Personer, der er positive for hiv, er kun kvalificerede, hvis de har alle følgende:
     • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests.
     • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)

     • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner 15. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, forsøgspersoner med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

       16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

     • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende

     • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) 17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

       18. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombination terapi.

       19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

       20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarm.

       21. Investigators vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

       22. Urethral forsnævring sygdom, anden infravesikal obstruktion eller anden tilstand, der væsentligt vil hæmme cystoskopisk injektion af tremelimumab. Dette vil også omfatte anden oral antikoagulering end 81 mg acetylsalicylsyre eller ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), hvis patienten ikke er i stand til at afbryde antikoagulering eller bruge lavmolekylært heparin til at bygge bro omkring tidspunktet for cystoskopisk injektion af tremelimumab