Proef met lokale cystoscopische injectie van tremelimumab plus systemische durvalumab voor niet-spierinvasieve blaaskanker met hoog risico (Rideau)

Inclusiecriteria:

- 1. Ziektegerelateerde criteria

1.1 Dosisescalatiefase

1. Proefpersonen moeten histologisch bewezen blaaskanker hebben van elke histologie en elk stadium of graad bevestigd door biopsie of transurethrale blaastumorresectie (TURBT) binnen 120 dagen na onderzoeksregistratie (gedefinieerd als datum van ondertekening van geïnformeerde toestemming).
2. Proefpersonen moeten worden ingepland voor radicale cystectomie in het onderzoeksziekenhuis.

1.2 Dosisexpansiefase

1. Proefpersonen moeten binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie histologisch bewezen, recidiverend, urotheelcarcinoom in situ van de blaas hebben.
2. Puur plaveiselcarcinoom in situ wordt uitgesloten.
3. Proefpersonen kunnen bijkomende Ta- of T1-blaastumoren hebben die binnen 60 dagen voorafgaand aan de registratie een zichtbare volledige resectie hebben ondergaan. De CIS-ziekte zal naar verwachting niet volledig worden weggesneden.
4. Al het tumorweefsel van de patiënt van de histologische diagnose van recidief is beschikbaar voor centrale beoordeling door de onderzoekspatholoog in het Vancouver General Hospital. Dit hoeft niet te zijn voltooid voordat de studiebehandeling wordt gestart.
5. Proefpersonen moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan de registratie een cystoscopie hebben ondergaan die bevestigt dat er geen zichtbare papillaire tumor is. (CIS-ziekte zal naar verwachting niet volledig zijn weggesneden). Als de TURBT of blaasbiopsie binnen 21 dagen na registratie valt, voldoet deze aan dit criterium.
6. Proefpersonen moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie urinecytologie hebben gehad. Cytologie voor proefpersonen met CIS-component is naar verwachting niet negatief voor kwaadaardige cellen.
7. Alle proefpersonen met T1-urotheelcarcinoom bij aanvang van de studie moeten binnen 60 dagen voorafgaand aan de registratie opnieuw een TURBT ondergaan en moeten bewijs hebben van niet-betrokken muscularis propria in het pathologische monster van de eerste of de tweede TURBT. Naast het weefsel van de eerste TURBT moet ook weefsel van de re-resectie worden ingediend voor centrale beoordeling (zie rubriek 8.2). De TURBT die de recidiverende T1-ziekte identificeerde, kan meer dan 60 dagen voorafgaand aan de registratie hebben plaatsgevonden, maar niet meer dan 120 dagen. Proefpersonen met een hoge graad van Ta of CIS hebben geen her-TURBT nodig, maar als dit naar goeddunken van de behandelend arts wordt uitgevoerd, moet de tweede TURBT binnen 60 dagen na registratie plaatsvinden. Er is geen vereiste voor muscularis propria in het monster van Ta/CIS-proefpersonen, maar het weefsel van de eerste en tweede TURBT's moet worden ingediend voor centrale beoordeling. Als een patiënt met Ta/T1-ziekte herhaalde TURBT ondergaat, kan de patiënt worden opgenomen als iemand met CIS als er CIS is op een van beide TURBT's.
8. Proefpersonen met eerder urotheelcarcinoom in de bovenste urinewegen in de afgelopen 24 maanden komen alleen in aanmerking als ze ≤ T1-carcinoom hadden en werden behandeld met nefroureterectomie.
9. Proefpersonen moeten binnen 90 dagen voorafgaand aan registratie een CT of MRI (inclusief CT-IVP, CT-urogram of MR-urogram) van de buik en het bekken hebben om maligniteit van het bovenste deel van de luchtwegen en intra-abdominale metastasen uit te sluiten. Als een patiënt geen intraveneus contrastmiddel kan verdragen, moet binnen 90 dagen voorafgaand aan de registratie een retrograde pyelogram worden uitgevoerd.

10. Proefpersonen moeten door de behandelend arts ongeschikt worden geacht voor radicale cystectomie, of de patiënt moet radicale cystectomie weigeren, wat voor deze proefpersonen als standaardzorg wordt beschouwd. De reden voor proefpersonen om geen cystectomie te ondergaan zal duidelijk worden gedocumenteerd.

    2. Criteria voor eerdere/gelijktijdige therapie (alleen dosisuitbreidingsfase)

A. Voor de dosisuitbreidingsfase van het onderzoek moeten proefpersonen niet op BCG reageren. Een patiënt reageert niet op BCG als hij aan een of beide van de volgende criteria voldoet:

- Patiënt heeft aanhoudend of recidiverend CIS na voltooiing van de therapie met ten minste inductie BCG (≥ 5 doses) en eerste onderhoudsronde (≥ 2 doses) of tweede inductie BCG (≥ 2 doses). Beide rondes BCG moeten binnen een periode van 12 maanden zijn toegediend. Proefregistratie dient plaats te vinden binnen 9 maanden na de laatste dosis BCG.

• Als een patiënt niet alleen aan deze criteria voldoet omdat de laatste dosis BCG meer dan 9 maanden geleden is gegeven, kan de patiënt in aanmerking komen als hij/zij histologisch bewezen CIS vertoont na een aanvullende ronde van inductie- of onderhouds-BCG (≥ 3 doses) binnen 9 maanden voor inschrijving.

  - Patiënt bereikt ziektevrije toestand na 6 maanden (d.w.z. volledige respons; aanwezigheid van alleen laaggradige tumor op dit tijdstip wordt nog steeds als volledige respons beschouwd) na inductie en onderhoud (of tweede ronde van inductie) BCG maar latere ervaringen CIS-recidief (met of zonder gelijktijdige hooggradige Ta/T1) binnen 12 maanden na de laatste dosis BCG. De tijd van geschiktheid wordt gemeten vanaf de laatste dosis BCG tot het moment waarop de ziekte terugkeert. De patiënt moet binnen 60 dagen na dit recidief of binnen 60 dagen na een nieuwe TURBT worden geregistreerd voor het onderzoek, indien geïndiceerd.

  3. Klinische/laboratoriumcriteria (voor dosisescalatie- en uitbreidingsfasen)

  1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
  2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
  4. Lichaamsgewicht >30 kg

  5. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (deze resultaten moeten binnen 42 dagen voorafgaand aan registratie worden verkregen):

     - Hemoglobine ≥9,0 g/dl

     - Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)

     - Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)

     - Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.

     - AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn

     • Gemeten creatinineklaring >40 ml/min of berekende creatinineklaring >40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

     reuen:

     Creatinineklaring (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

     Vrouwtjes:

     Creatinineklaring (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

  6. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. De bedoeling van deze beperking is om blootstelling van embryo's/foetussen aan het onderzoeksgeneesmiddel te voorkomen of tot een minimum te beperken. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

     - Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

     - Vrouwen van ≥50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

  7. Proefpersonen moeten binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie een basislijn-ECG laten uitvoeren.
  8. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

  9. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 1 jaar.

     Uitsluitingscriteria:

     - 1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-medewerkers als/of medewerkers op de onderzoekslocatie) 2. Proefpersonen mogen in de afgelopen 24 maanden geen urotheelcarcinoom in de prostaat-urethra hebben gehad.

     3. Proefpersonen mogen op geen enkel moment een spierinvasief (stadium T2 of hoger) of lymfeklierpositief (N1-3) urotheelcarcinoom van de blaas of het bovenste kanaal (ureter, nierbekken, nierkelk) hebben gehad.

     4. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 28 dagen 5. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie 6. Proefpersonen mogen geen eerdere systemische chemotherapie voor blaaskanker of systemische immunotherapie hebben gehad, inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa-2b, hoge dosis IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 of -CTLA4.

     7. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, radiotherapie) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de Qualified Investigator (QI) 5. Elke onopgeloste toxiciteitsgraad ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) van eerdere antikankertherapie (inclusief chirurgie en intravesicale therapie) met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

     - Proefpersonen met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de QI.

     - Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de QI.

     6. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. Proefpersonen mogen geen behandeling met een RANKL-remmer nodig hebben (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór behandeling met durvalumab/tremelimumab.

     7. Proefpersonen mogen geen eerdere bestraling van de blaas hebben gekregen voor blaaskanker.

     8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de QI) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie, inclusief blaasbiopsie of transurethrale blaastumorresectie is acceptabel.

     9. Geschiedenis van allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie. 10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

     - Proefpersonen met vitiligo of alopecia

     - Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging

     - Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is

     - Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts

     - Proefpersonen met coeliakie onder controle met alleen een dieet 11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie (waarbij orale of IV-antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie), symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen die verband houden met diarree, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen 12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

     - Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief

     • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
     • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
     • Prostaatkanker met een laag risico (volgens de risicoclassificatie van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) op actief toezicht 13. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie 14. Personen die positief zijn voor hiv komen alleen in aanmerking als ze alle volgende kenmerken hebben:
     • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op standaard PCR-gebaseerde tests.
     • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)

     • Geen noodzaak voor gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties 15. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C, proefpersonen met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

       16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

     • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
     • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan

     • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) 17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

       18. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatie behandeling.

       19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

       20. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

       21. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

       22. Urethrale strictuurziekte, andere infravesicale obstructie of andere aandoening die cystoscopische injectie van tremelimumab significant belemmert. Dit omvat ook andere orale antistolling dan 81 mg acetylsalicylzuur of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) als de patiënt niet in staat is om de antistolling te onderbreken of heparine met een laag molecuulgewicht te gebruiken voor overbrugging rond het tijdstip van cystoscopische injectie van tremelimumab