고위험 비근육 침윤성 방광암에 대한 Tremelimumab + 전신 Durvalumab의 국소 방광경 주사의 시험 (Rideau)

포함 기준:

- 1. 질병 관련 기준

1.1 용량 증량 단계

1. 피험자는 연구 등록 120일(정보에 입각한 동의서에 서명한 날짜로 정의됨) 내에 생검 또는 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)에 의해 확인된 모든 조직학 및 모든 병기 또는 등급의 조직학적으로 입증된 방광암이 있어야 합니다.
2. 피험자는 시험 병원에서 근치 방광 절제술 일정을 잡아야 합니다.

1.2 용량 확대 단계

1. 피험자는 등록 전 60일 이내에 방광의 조직학적으로 입증된 재발성 요로상피내암종이 있어야 합니다.
2. 순수 편평 상피내 암종은 제외됩니다.
3. 피험자는 등록 전 60일 이내에 육안으로 볼 수 있는 완전 절제를 받은 수반되는 Ta 또는 T1 방광 종양을 가질 수 있습니다. CIS 질환은 완전히 절제될 것으로 예상되지 않습니다.
4. 재발의 조직학적 진단으로부터의 모든 환자 종양 조직은 Vancouver General Hospital의 연구 병리학자에 의한 중앙 검토를 위해 이용 가능합니다. 이는 연구 치료를 시작하기 전에 완료할 필요가 없습니다.
5. 피험자는 등록 전 21일 이내에 눈에 보이는 유두 종양이 없음을 확인하는 방광경 검사를 받아야 합니다. (CIS 질병은 완전히 절제된 것으로 예상되지 않습니다). TURBT 또는 방광 생검이 등록 후 21일 이내인 경우 이 기준을 충족합니다.
6. 피험자는 등록 전 21일 이내에 소변 세포 검사를 받아야 합니다. CIS 구성 요소가 있는 피험자에 대한 세포학은 악성 세포에 대해 음성일 것으로 예상되지 않습니다.
7. 연구 시작 시 T1 요로상피암종을 가진 모든 피험자는 등록 전 60일 이내에 re-TURBT를 받아야 하며, 첫 번째 또는 두 번째 TURBT의 병리학적 표본에서 관련되지 않은 고유 근육근의 증거가 있어야 합니다. 재절제에서 얻은 조직은 첫 번째 TURBT에서 얻은 조직과 함께 중앙 검토를 위해 제출해야 합니다(섹션 8.2 참조). 재발성 T1 질병을 식별한 TURBT는 등록 전 60일 이상 120일 이전에 발생했을 수 있습니다. Ta 또는 CIS 등급이 높은 피험자는 re-TURBT가 필요하지 않지만 치료 의사의 재량에 따라 수행되는 경우 두 번째 TURBT는 등록 후 60일 이내에 해야 합니다. Ta/CIS 과목의 표본에는 고유근근에 대한 요구 사항이 없지만 첫 번째 및 두 번째 TURBT의 조직은 중앙 검토를 위해 제출해야 합니다. Ta/T1 질환이 있는 환자가 반복적인 TURBT를 겪는 경우, 환자는 TURBT 중 하나에 CIS가 있으면 CIS가 있는 것으로 포함될 수 있습니다.
8. 지난 24개월 이내에 상부 요로에 이전에 요로상피암이 있었던 피험자는 T1 암종 이하이고 신장요관절제술로 치료를 받은 경우에만 자격이 있습니다.
9. 피험자는 등록 전 90일 이내에 상부 요로 악성 종양 및 복강내 전이를 배제하기 위해 복부 및 골반의 CT 또는 MRI(CT-IVP, CT-요로조영도 또는 MR-요로조영도 포함)가 있어야 합니다. 환자가 정맥 조영제를 견딜 수 없는 경우 등록 전 90일 이내에 역행성 신우조영술을 수행해야 합니다.

10. 피험자는 치료 의사에 의해 근치 방광 절제술에 적합하지 않은 것으로 간주되거나 환자가 이러한 피험자에 대한 치료 표준으로 간주되는 근치 방광 절제술을 거부해야 합니다. 피험자가 방광 절제술을 받지 않는 이유는 명확하게 문서화됩니다.

    2. 사전/동시 치료 기준(용량 확장 단계만 해당)

ㅏ. 시험의 용량 확장 단계에서 피험자는 BCG에 반응하지 않아야 합니다. 다음 기준 중 하나 또는 둘 모두를 충족하는 경우 환자는 BCG 무반응입니다.

- 최소 유도 BCG(≥ 5회 용량) 및 1차 유지(≥ 2회 용량) 또는 2차 유도 BCG(≥ 2회 용량)로 요법을 완료한 후 환자가 지속성 또는 재발성 CIS를 갖는다. BCG의 두 라운드는 모두 12개월 기간 내에 시행되어야 합니다. 시험 등록은 BCG의 마지막 투여 후 9개월 이내에 이루어져야 합니다.

• 환자가 BCG 마지막 투여가 9개월 이상 전이었기 때문에 이러한 기준을 충족하지 못하는 경우, 환자가 BCG 추가 유도 또는 유지(≥ 3회 투여) 후 조직학적으로 입증된 CIS를 보이면 자격이 될 수 있습니다. 등록 9개월 전.

  - 환자는 BCG 유도 및 유지(또는 2차 유도) 후 6개월 시점에서 무병 상태에 도달하지만(즉, 완전 반응; 이 시점에서 낮은 등급의 종양만 존재하는 것은 여전히 ​​완전 반응으로 간주됨) BCG를 나중에 경험함 BCG의 마지막 투여 후 12개월 이내에 CIS 재발(고등급 Ta/T1을 수반하거나 수반하지 않음). 적격 시간은 BCG의 마지막 투여 시점부터 질병 재발 시점까지 측정됩니다. 환자는 이러한 재발 후 60일 이내에 또는 표시된 경우 재TURBT 후 60일 이내에 시험에 등록해야 합니다.

  3. 임상/실험실 기준(용량 증량 및 확대 단계용)

  1. 정보에 입각한 동의 양식(ICF) 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함하는 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다. 스크리닝 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자/법정 대리인으로부터 서면 동의서를 얻어야 합니다.
  2. 연구 시작 당시 18세 초과
  3. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
  4. 체중 >30kg

  5. 아래에 정의된 적절한 정상 장기 및 골수 기능(이러한 결과는 등록 전 42일 이내에 얻어야 함):

     - 헤모글로빈 ≥9.0g/dL

     - 절대호중구수(ANC) ≥1.5 x 109/L(> 1500 per mm3)

     - 혈소판 수 ≥100 x 109/L(mm3당 >75,000)

     - 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN). 이것은 확인된 길버트 증후군(용혈 또는 간 병리가 없는 경우에 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 있는 피험자에게는 적용되지 않으며, 의사와의 상담을 통해서만 허용됩니다.

     - AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 x 기관 정상 상한치(간 전이가 있는 경우 제외), 이 경우 ULN의 ≤5x여야 함

     • 측정된 크레아티닌 청소율 >40 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 >40 mL/min:

     수컷:

     크레아티닌 청소율(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령) 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

     안:

     크레아티닌 청소율(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령) x 0.85 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

  6. 폐경 전 여성 피험자에 대한 폐경 후 상태 또는 음성 소변 또는 혈청 임신 검사의 증거. 이 제한의 의도는 연구 약물에 대한 배아/태아 노출을 방지하거나 최소화하는 것입니다. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

     - 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 또는 외과적 불임술(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받았습니다.

     - 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경이거나, 마지막 월경이 1년 이상 지난 방사선 유발 폐경이 있거나, 마지막 월경 >1년 전, 또는 외과적 불임술(양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁절제술)을 받았습니다.

  7. 피험자는 등록 전 42일 이내에 기본 ECG를 수행해야 합니다.
  8. 환자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

  9. 최소한 1년 이상의 기대 수명이 있어야 합니다.

     제외 기준:

     - 1. 연구 계획 및/또는 수행에 관여(AstraZeneca 직원 및/또는 연구 기관 직원 모두에게 적용됨) 2. 피험자는 이전 24개월 이내에 전립선 요도에 요로상피암이 없어야 합니다.

     3. 피험자는 근육 침윤성(T2기 이상) 또는 림프절 양성(N1-3) 방광 또는 상부관(요관, 신우, 신장 꽃받침)의 요로상피암을 앓은 적이 없어야 합니다.

     4. 지난 28일 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여 5. 관찰(비중재) 임상 연구 또는 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록 6. 피험자는 이전에 인터페론 알파-2b, 고용량 IL-2, PEG-IFN, 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 -CTLA4.

     7. 항암 요법(화학요법, 면역요법, 내분비 요법, 표적 요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단일클론항체, 방사선요법)의 마지막 용량을 연구 약물의 첫 번째 용량 ≤28일 이전에 받는 것. 약제의 일정 또는 약동학적 특성으로 인해 충분한 휴약 시간이 발생하지 않은 경우, AstraZeneca/MedImmune과 적격 조사자(QI)의 동의에 따라 더 긴 휴약 기간이 필요합니다. 5. 모든 미해결 독성 등급 ≥ 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법(수술 및 방광내 요법 포함)으로부터 2(National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE))

     - 2등급 이상의 신경병증이 있는 피험자는 QI와 상담한 후 사례별로 평가합니다.

     - durvalumab 또는 tremelimumab 치료에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 피험자는 QI와 협의한 후에만 포함될 수 있습니다.

     6. 암 치료를 위한 모든 동시 화학 요법, IP, 생물학적 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법의 동시 사용(예: 호르몬 대체 요법)은 허용됩니다. 피험자는 RANKL 억제제(예: denosumab) durvalumab/tremelimumab으로 치료하기 전에 중단할 수 없는 환자.

     7. 피험자는 방광암에 대해 이전에 방광에 방사선을 받은 적이 없어야 합니다.

     8. IP의 첫 투여 전 28일 이내의 대수술(QI에서 정의한 대로). 참고: 방광 생검 또는 경요도 방광 종양 절제를 포함한 국소 수술이 허용됩니다.

     9. 동종 골수 또는 고형 장기 이식의 병력. 10. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

     - 백반증 또는 탈모증이 있는 피험자

     - 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 대상체는 호르몬 대체에 안정적입니다.

     - 전신치료가 필요하지 않은 만성 피부질환

     - 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 피험자는 포함할 수 있지만 연구 의사와 상담한 후에만 가능합니다.

     - 식이요법만으로 조절되는 소아지방변증 환자 11. 진행 중이거나 활성 감염(등록 전 14일 이내에 경구 또는 IV 항생제 필요), 증후성 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥, 간질성 폐질환, 심각한 만성 위장관 설사와 관련된 상태, 또는 연구 요구 사항의 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황, AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나 서면 동의서를 제공하는 환자의 능력을 손상시키는 12. 다음을 제외한 또 다른 원발성 악성 종양의 병력

     - 치료 목적으로 치료되고 IP의 첫 번째 투여 전 5년 이상 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양

     • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
     • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
     • 적극적 감시에 대한 저위험 전립선암(NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 위험 분류에 따름) 13. 활동성 원발성 면역결핍의 병력 14. HIV 양성 피험자는 다음을 모두 갖춘 경우에만 자격이 있습니다.
     • 250개 세포/mcL 이상의 CD4 수 및 표준 PCR 기반 테스트에서 검출할 수 없는 HIV 바이러스 로드.
     • 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)의 안정적인 요법

     • 기회 감염 예방을 위한 동시 항생제 또는 항진균제의 필요성 없음 15. 결핵(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견을 포함하는 임상 평가, 현지 관행에 따른 결핵 검사), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염을 포함한 활동성 감염, 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[항-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 피험자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.

       16. 더발루맙 또는 트레멜리무맙의 첫 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

     • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
     • 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드

     • 과민 반응에 대한 전처치로서 스테로이드(예: CT 스캔 전처치) 17. IP의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령했습니다. 참고: 등록된 피험자는 IP를 받는 동안 및 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.

       18. 임신 또는 수유 중인 여성 시험대상자 또는 가임기 남성 또는 여성 시험대상자로서 선별검사부터 두르발루맙 단독요법 마지막 투여 후 90일 또는 두르발루맙 + 트레멜리무맙 병합요법 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 자 요법.

       19. 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.

       20. 치료 부문 할당과 관계없이 이전의 durvalumab 및/또는 tremelimumab 임상 연구에서 사전 무작위배정 또는 치료.

       21. 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요구 사항을 준수할 가능성이 낮다는 조사관의 판단.

       22. 요도 협착 질환, 기타 방광하 폐색 또는 트레멜리무맙의 방광경 주사를 상당히 방해할 기타 상태. 여기에는 환자가 항응고제를 중단할 수 없거나 트레멜리무맙의 방광경 주사 시 가교를 위해 저분자량 헤파린을 사용할 수 없는 경우 81mg 아세틸살리실산 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 이외의 경구용 항응고제도 포함됩니다.