Ensayo de inyección cistoscópica local de tremelimumab más durvalumab sistémico para el cáncer de vejiga sin invasión muscular de alto riesgo (Rideau)

Criterios de inclusión:

- 1. Criterios relacionados con la enfermedad

1.1 Fase de escalada de dosis

1. Los sujetos deben tener cáncer de vejiga histológicamente probado de cualquier histología y cualquier etapa o grado confirmado por biopsia o resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) dentro de los 120 días posteriores al registro en el estudio (definido como la fecha de firma del consentimiento informado).
2. Los sujetos deben programarse para una cistectomía radical en el hospital del ensayo.

1.2 Fase de expansión de dosis

1. Los sujetos deben tener carcinoma urotelial in situ de la vejiga recurrente, comprobado histológicamente, dentro de los 60 días anteriores al registro.
2. Se excluirá el carcinoma escamoso in situ puro.
3. Los sujetos pueden tener tumores de vejiga Ta o T1 concomitantes que se hayan sometido a una resección completa visible dentro de los 60 días anteriores al registro. No se espera que la enfermedad del CIS se extirpe por completo.
4. Todo el tejido tumoral del paciente del diagnóstico histológico de recurrencia está disponible para revisión central por parte del patólogo del estudio en el Hospital General de Vancouver. Esto no necesita completarse antes de comenzar el tratamiento del estudio.
5. Los sujetos deben haber tenido una cistoscopia que confirme que no hay tumor papilar visible dentro de los 21 días anteriores al registro. (No se espera que la enfermedad del CIS se haya extirpado por completo). Si la TURBT o biopsia de vejiga cae dentro de los 21 días posteriores al registro, cumplirá con este criterio.
6. Los sujetos deben haber tenido una citología de orina dentro de los 21 días anteriores al registro. No se espera que la citología de sujetos con componente CIS sea negativa para células malignas.
7. Todos los sujetos con carcinoma urotelial T1 al ingresar al estudio deben someterse a una nueva TURBT dentro de los 60 días anteriores al registro y deben tener evidencia de muscularis propria no afectada en la muestra patológica de la primera o la segunda TURBT. El tejido de la nueva resección debe enviarse para revisión central además del tejido de la primera TURBT (consulte la Sección 8.2). La TURBT que identificó la enfermedad T1 recurrente puede haber tenido lugar más de 60 días antes del registro, pero no más de 120 días. Los sujetos con Ta o CIS de alto grado no requieren una nueva TURBT, pero si esto se realiza a discreción del médico tratante, la segunda TURBT debe realizarse dentro de los 60 días posteriores al registro. No existe un requisito de muscularis propria en la muestra de sujetos Ta/CIS, pero el tejido de la primera y segunda TURBT debe enviarse para revisión central. Si un paciente con enfermedad Ta/T1 se somete a una TURBT repetida, se puede incluir al paciente con CIS si hay CIS en cualquiera de las TURBT.
8. Los sujetos con carcinoma urotelial previo en el tracto urinario superior en los 24 meses anteriores solo serán elegibles si tenían carcinoma ≤ T1 y fueron tratados con nefroureterectomía.
9. Los sujetos deben someterse a una tomografía computarizada o una resonancia magnética (incluidos CT-IVP, urografía por TC o urografía por RM) del abdomen y la pelvis para descartar una malignidad del tracto superior y metástasis intraabdominales dentro de los 90 días anteriores al registro. Si un paciente no puede tolerar el contraste intravenoso, se debe realizar una pielografía retrógrada dentro de los 90 días anteriores al registro.

10. El médico tratante debe considerar que los sujetos no son aptos para la cistectomía radical, o el paciente debe rechazar la cistectomía radical, que se considera estándar de atención para estos sujetos. Se documentará claramente el motivo por el que los sujetos no se someten a la cistectomía.

    2. Criterios de terapia previa/concurrente (solo fase de expansión de dosis)

a. Para la fase de expansión de la dosis del ensayo, los sujetos no deben responder a la BCG. Un paciente no responde a BCG si cumple uno o ambos de los siguientes criterios:

- El paciente tiene CIS persistente o recurrente después de completar la terapia con al menos inducción BCG (≥ 5 dosis) y primera ronda de mantenimiento (≥ 2 dosis) o segunda inducción BCG (≥ 2 dosis). Ambas rondas de BCG deben haber sido administradas dentro de un período de 12 meses. El registro del ensayo debe ocurrir dentro de los 9 meses posteriores a la última dosis de BCG.

• Si un paciente no cumple con estos criterios solo porque la última dosis de BCG fue hace más de 9 meses, el paciente puede ser elegible si muestra CIS histológicamente probado después de una ronda adicional de BCG de inducción o mantenimiento (≥ 3 dosis) dentro de 9 meses antes de la inscripción.

  - El paciente logra un estado libre de enfermedad a los 6 meses (es decir, respuesta completa; la presencia de un tumor de bajo grado en este momento todavía se considera una respuesta completa) después de la inducción y mantenimiento (o segunda ronda de inducción) BCG pero experiencias posteriores Recurrencia del CIS (con o sin Ta/T1 de alto grado concomitante) dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de BCG. El tiempo de elegibilidad se mide desde la última dosis de BCG hasta el momento de la recurrencia de la enfermedad. El paciente debe estar registrado en el ensayo dentro de los 60 días posteriores a esta recurrencia, o dentro de los 60 días posteriores a una nueva TURBT, si está indicado.

  3. Criterios clínicos/de laboratorio (para las fases de escalada y expansión de dosis)

  1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
  2. Edad >18 años al momento de ingreso al estudio
  3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
  4. Peso corporal >30 kg

  5. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación (estos resultados deben obtenerse dentro de los 42 días anteriores al registro):

     - Hemoglobina ≥9,0 g/dL

     - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)

     - Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)

     - Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN

     • Depuración de creatinina medida >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

     Hombres:

     Depuración de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

     Hembras:

     Depuración de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  6. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para mujeres premenopáusicas. La intención de esta restricción es prevenir o minimizar la exposición embrionaria/fetal al fármaco del estudio. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

     - Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución. o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

     - Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

  7. Los sujetos deben tener un ECG de referencia realizado dentro de los 42 días anteriores al registro.
  8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

  9. Debe tener una esperanza de vida de al menos 1 año.

     Criterio de exclusión:

     - 1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del sitio del estudio) 2. Los sujetos no deben haber tenido carcinoma urotelial en la uretra prostática en los 24 meses anteriores.

     3. Los sujetos no deben haber tenido carcinoma urotelial de la vejiga o del tracto superior (uréter, pelvis renal, cáliz renal) con invasión muscular (etapa T2 o mayor) o ganglios linfáticos positivos (N1-3) en ningún momento.

     4. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días 5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista 6. Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia sistémica previa para el cáncer de vejiga o inmunoterapia sistémica, incluidos, entre otros, interferón alfa-2b, dosis altas de IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti -CTLA4.

     7. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, radioterapia) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador calificado (QI) 5. Cualquier grado de toxicidad no resuelto ≥ 2 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)) de la terapia anticancerígena anterior (incluida la cirugía y la terapia intravesical) con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

     - Los sujetos con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el QI.

     - Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el QI.

     6. Cualquier quimioterapia, IP, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). Los sujetos no deben requerir tratamiento con un inhibidor de RANKL (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con durvalumab/tremelimumab.

     7. Los sujetos no deben haber recibido radiación previa en la vejiga por cáncer de vejiga.

     8. Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el QI) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local, incluida la biopsia de vejiga o la resección transuretral del tumor vesical, es aceptable.

     9. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido. 10 Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

     - Sujetos con vitíligo o alopecia

     - Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal

     - Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica

     - Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.

     - Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta 11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa (que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores al registro), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad gastrointestinal crónica grave afecciones asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito 12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

     - Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia

     • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
     • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
     • Cáncer de próstata de bajo riesgo (según la clasificación de riesgo de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) en vigilancia activa 13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa 14. Los sujetos positivos para el VIH son elegibles solo si tienen todo lo siguiente:
     • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR.
     • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)

     • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas 15. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, Sujetos con antecedentes o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

       16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

     • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
     • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente

     • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) 17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

       18. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab + tremelimumab terapia.

       19. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio oa cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

       20. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

       21. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

       22. Enfermedad de estenosis uretral, otra obstrucción infravesical u otra condición que impida significativamente la inyección cistoscópica de tremelimumab. Esto incluiría también la anticoagulación oral que no sea 81 mg de ácido acetilsalicílico o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) si el paciente no puede interrumpir la anticoagulación o utilizar heparina de bajo peso molecular como puente en el momento de la inyección cistoscópica de tremelimumab.