Zkouška lokální cystoskopické injekce Tremelimumabu plus systémového durvalumabu pro vysoce rizikovou nesvalovou invazivní rakovinu močového měchýře (Rideau)

Kritéria pro zařazení:

- 1. Kritéria související s nemocí

1.1 Fáze eskalace dávky

1. Subjekty musí mít histologicky prokázanou rakovinu močového měchýře jakékoli histologie a jakéhokoli stadia nebo stupně potvrzenou biopsií nebo transuretrální resekcí tumoru močového měchýře (TURBT) do 120 dnů od registrace studie (definované jako datum podpisu informovaného souhlasu).
2. Subjekty musí být naplánovány na radikální cystektomii ve zkušební nemocnici.

1.2 Fáze expanze dávky

1. Subjekty musí mít histologicky prokázaný recidivující uroteliální karcinom in situ močového měchýře do 60 dnů před registrací.
2. Čistý skvamózní karcinom in situ bude vyloučen.
3. Subjekty mohou mít souběžné nádory močového měchýře Ta nebo T1, které podstoupily viditelnou kompletní resekci během 60 dnů před registrací. Neočekává se, že by onemocnění CIS bylo zcela odstraněno.
4. Veškerá nádorová tkáň pacienta z histologické diagnózy recidivy je k dispozici pro centrální kontrolu patologem studie ve Vancouver General Hospital. To není nutné absolvovat před zahájením studijní léčby.
5. Subjekty musely podstoupit cystoskopii, která potvrdila, že během 21 dnů před registrací nebyl žádný viditelný papilární nádor. (Neočekává se, že by onemocnění CIS bylo zcela odstraněno). Pokud TURBT nebo biopsie močového měchýře spadne do 21 dnů od registrace, splní toto kritérium.
6. Subjekty musí mít cytologii moči do 21 dnů před registrací. Neočekává se, že by cytologie u subjektů s komponentou CIS byla negativní na maligní buňky.
7. Všichni jedinci s T1 uroteliálním karcinomem při vstupu do studie musí podstoupit re-TURBT do 60 dnů před registrací a musí mít důkaz o nepostiženém muscularis propria v patologickém vzorku buď z první nebo z druhé TURBT. Tkáň z resekce musí být předložena k centrální kontrole kromě tkáně z první TURBT (viz část 8.2). TURBT, který identifikoval recidivující onemocnění T1, mohl proběhnout více než 60 dní před registrací, ale ne více než 120 dní. Jedinci s Ta nebo CIS vysokého stupně nevyžadují re-TURBT, ale pokud je to provedeno podle uvážení ošetřujícího lékaře, musí být druhý TURBT do 60 dnů od registrace. Neexistuje žádný požadavek na muscularis propria ve vzorku subjektů Ta/CIS, ale tkáň z prvního a druhého TURBT musí být předložena k centrální kontrole. Pokud pacient s onemocněním Ta/T1 podstoupí opakovanou TURBT, může být pacient zařazen jako pacient s CIS, pokud existuje CIS na jedné z TURBT.
8. Subjekty s předchozím uroteliálním karcinomem v horních močových cestách během předchozích 24 měsíců budou způsobilé pouze v případě, že měly ≤ T1 karcinom a byly léčeny nefroureterektomií.
9. Subjekty musí mít CT nebo MRI (včetně CT-IVP, CT-urogramu nebo MR-urogramu) břicha a pánve, aby se vyloučila malignita horního traktu a intraabdominální metastázy do 90 dnů před registrací. Pokud pacient netoleruje intravenózní kontrast, měl by být proveden retrográdní pyelogram do 90 dnů před registrací.

10. Subjekty musí ošetřující lékař považovat za nevhodné pro radikální cystektomii, nebo pacient musí radikální cystektomii odmítnout, což je považováno za standardní péči o tyto subjekty. Důvod, proč subjekty nepodstoupit cystektomii, bude jasně zdokumentován.

    2. Kritéria předchozí/souběžné terapie (pouze fáze expanze dávky)

A. Pro fázi rozšiřování dávky studie musí subjekty nereagovat na BCG. Pacient nereaguje na BCG, pokud splňuje jedno nebo obě z následujících kritérií:

- Pacient má přetrvávající nebo recidivující CIS po dokončení terapie alespoň indukčním BCG (≥ 5 dávek) a prvním udržovacím kole (≥ 2 dávky) nebo druhým indukčním BCG (≥ 2 dávky). Obě kola BCG musí být podána v období 12 měsíců. Zkušební registrace musí proběhnout do 9 měsíců od poslední dávky BCG.

• Pokud pacient nesplňuje tato kritéria pouze proto, že poslední dávka BCG byla podána před více než 9 měsíci, může se stát způsobilým, pokud vykazuje histologicky prokázaný CIS po dalším kole indukce nebo udržovací BCG (≥ 3 dávky) během 9 měsíců před registrací.

  - Pacient dosáhne stavu bez onemocnění v 6měsíčním časovém bodě (tj. kompletní odpověď; přítomnost pouze nádoru nízkého stupně v tomto časovém bodě je stále považována za kompletní odpověď) po indukci a udržování (nebo druhém kole indukce) BCG, ale později se objeví Recidiva CIS (s nebo bez současného Ta/T1 vysokého stupně) do 12 měsíců po poslední dávce BCG. Doba způsobilosti se měří od poslední dávky BCG do doby recidivy onemocnění. Pacient musí být registrován ve studii do 60 dnů od tohoto opakování nebo do 60 dnů po opětovném TURBT, pokud je to indikováno.

  3. Klinická/laboratorní kritéria (pro fáze eskalace dávky a expanze)

  1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení, je nutné získat písemný informovaný souhlas od pacienta/zákonného zástupce.
  2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
  3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
  4. Tělesná hmotnost >30 kg

  5. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (Tyto výsledky musí být získány do 42 dnů před registrací):

     - Hemoglobin ≥9,0 g/dl

     - Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)

     - Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)

     - Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN

     • Naměřená clearance kreatininu >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

     Muži:

     Clearance kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

     Ženy:

     Clearance kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

  6. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Záměrem tohoto omezení je zabránit nebo minimalizovat expozice embrya/plodu studovanému léčivu. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

     - Ženy ve věku do 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

     - Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před >1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

  7. Subjektům musí být provedeno základní EKG do 42 dnů před registrací.
  8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

  9. Musí mít životnost minimálně 1 rok.

     Kritéria vyloučení:

     - 1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie) 2. Subjekty nesmějí mít uroteliální karcinom v prostatické močové trubici během předchozích 24 měsíců.

     3. Subjekty nikdy neměly mít svalový invazivní (stadium T2 nebo vyšší) nebo pozitivní lymfatické uzliny (N1-3) uroteliální karcinom močového měchýře nebo horního traktu (močovod, ledvinná pánvička, ledvinový kalich).

     4. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 28 dnů 5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie 6. Subjekty nesměly mít předchozí systémovou chemoterapii rakoviny močového měchýře nebo systémovou imunoterapii, včetně, ale bez omezení, interferonu alfa-2b, vysoké dávky IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti- -CTLA4.

     7. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, radioterapie) ≤28 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak bylo dohodnuto společností AstraZeneca/MedImmune a kvalifikovaným zkoušejícím (QI) 5. Jakýkoli nevyřešený stupeň toxicity ≥ 2 (Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI)) z předchozí protinádorové léčby (včetně chirurgického zákroku a intravezikální terapie) s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

     - Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s QI.

     - Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s QI.

     6. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. Subjekty nesmí vyžadovat léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou durvalumabem/tremelimumabem.

     7. Subjekty nesměly dostat žádné předchozí ozařování močového měchýře kvůli rakovině močového měchýře.

     8. Velký chirurgický výkon (jak je definován QI) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální chirurgický zákrok včetně biopsie močového měchýře nebo transuretrální resekce tumoru močového měchýře je přijatelný.

     9. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu v anamnéze. 10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

     - Subjekty s vitiligem nebo alopecií

     - Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci

     - Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu

     - Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie

     - Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou 11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce (vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 14 dnů před registrací), symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas 12. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou

     - Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy

     • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
     • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
     • Nízkorizikový karcinom prostaty (podle klasifikace rizika National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) na aktivním sledování 13. Anamnéza aktivní primární imunodeficience 14. Subjekty pozitivní na HIV jsou způsobilé pouze tehdy, pokud mají všechny následující:
     • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR.
     • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)

     • Žádné požadavky na souběžná antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí 15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, Subjekty s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

       16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

     • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
     • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu

     • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) 17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.

       18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinace durvalumab + tremelimumab terapie.

       19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

       20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

       21. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

       22. Onemocnění striktury uretry, jiná infravezikální obstrukce nebo jiný stav, který významně brání cystoskopické injekci tremelimumabu. To by zahrnovalo také perorální antikoagulaci jinou než 81 mg kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidního protizánětlivého léku (NSAID), pokud pacient není schopen přerušit antikoagulaci nebo použít nízkomolekulární heparin k přemostění v době cystoskopické injekce tremelimumabu