Prova dell'iniezione cistoscopica locale di Tremelimumab più Durvalumab sistemico per carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio (Rideau)

Criterio di inclusione:

- 1. Criteri correlati alla malattia

1.1 Fase di incremento della dose

1. - I soggetti devono avere un carcinoma della vescica istologicamente provato di qualsiasi istologia e qualsiasi stadio o grado confermato da biopsia o resezione del tumore della vescica transuretrale (TURBT) entro 120 giorni dalla registrazione dello studio (definita come data della firma del consenso informato).
2. I soggetti devono essere programmati per la cistectomia radicale presso l'ospedale sperimentale.

1.2 Fase di espansione della dose

1. I soggetti devono avere un carcinoma uroteliale istologicamente provato, ricorrente, in situ della vescica entro 60 giorni prima della registrazione.
2. Verrà escluso il carcinoma squamoso puro in situ.
3. I soggetti possono avere tumori della vescica concomitanti Ta o T1 che sono stati sottoposti a resezione completa visibile entro 60 giorni prima della registrazione. La malattia CIS non dovrebbe essere completamente escissa.
4. Tutto il tessuto tumorale del paziente dalla diagnosi istologica di recidiva è disponibile per la revisione centrale da parte del patologo dello studio presso il Vancouver General Hospital. Questo non deve essere completato prima di iniziare il trattamento in studio.
5. I soggetti devono essere stati sottoposti a cistoscopia che conferma l'assenza di tumore papillare visibile entro 21 giorni prima della registrazione. (Non si prevede che la malattia CIS sia stata completamente escissa). Se la TURBT o la biopsia della vescica cade entro 21 giorni dalla registrazione, soddisferà questo criterio.
6. I soggetti devono aver avuto la citologia delle urine entro 21 giorni prima della registrazione. La citologia per i soggetti con componente CIS non dovrebbe essere negativa per le cellule maligne.
7. Tutti i soggetti con carcinoma uroteliale T1 all'ingresso nello studio devono essere sottoposti a re-TURBT entro 60 giorni prima della registrazione e devono avere evidenza di muscolare propria non coinvolta nel campione patologico dalla prima o dalla seconda TURBT. Il tessuto della nuova resezione deve essere sottoposto a revisione centrale in aggiunta al tessuto della prima TURBT (vedere Sezione 8.2). Il TURBT che ha identificato la malattia T1 ricorrente può aver avuto luogo più di 60 giorni prima della registrazione ma non più di 120 giorni. I soggetti con Ta o CIS di alto grado non richiedono una nuova TURBT, ma se questa viene eseguita a discrezione del medico curante, la seconda TURBT deve avvenire entro 60 giorni dalla registrazione. Non vi è alcun requisito per la muscolare propria nel campione di soggetti Ta/CIS, ma il tessuto del primo e del secondo TURBT deve essere sottoposto a revisione centrale. Se un paziente con malattia Ta/T1 viene sottoposto a ripetuta TURBT, il paziente può essere incluso come affetto da CIS se è presente CIS su una delle TURBT.
8. I soggetti con precedente carcinoma uroteliale nel tratto urinario superiore nei 24 mesi precedenti saranno idonei solo se avevano un carcinoma ≤ T1 e sono stati trattati con nefroureterectomia.
9. I soggetti devono avere una TC o una risonanza magnetica (inclusi CT-IVP, TC-urogramma o MR-urogramma) dell'addome e del bacino per escludere neoplasie del tratto superiore e metastasi intra-addominali entro 90 giorni prima della registrazione. Se un paziente non può tollerare il contrasto endovenoso, deve essere eseguito un pielogramma retrogrado entro 90 giorni prima della registrazione.

10. I soggetti devono essere ritenuti non idonei alla cistectomia radicale dal medico curante, oppure il paziente deve rifiutare la cistectomia radicale, che è considerata standard di cura per questi soggetti. Il motivo per cui i soggetti non devono sottoporsi a cistectomia sarà chiaramente documentato.

    2. Criteri terapeutici precedenti/concorrenti (solo fase di espansione della dose)

UN. Per la fase di espansione della dose dello studio, i soggetti devono essere non responsivi al BCG. Un paziente non risponde al BCG se soddisfa uno o entrambi i seguenti criteri:

- Il paziente ha CIS persistente o ricorrente dopo aver completato la terapia con almeno BCG di induzione (≥ 5 dosi) e mantenimento del primo ciclo (≥ 2 dosi) o secondo BCG di induzione (≥ 2 dosi). Entrambi i cicli di BCG devono essere stati somministrati entro un periodo di 12 mesi. La registrazione della prova deve avvenire entro 9 mesi dall'ultima dose di BCG.

• Se un paziente non soddisfa questi criteri solo perché l'ultima dose di BCG risale a più di 9 mesi fa, il paziente può diventare idoneo se mostra una CIS istologicamente provata dopo un ulteriore ciclo di induzione o mantenimento con BCG (≥ 3 dosi) entro 9 mesi prima della registrazione.

  - Il paziente raggiunge uno stato libero da malattia al punto temporale di 6 mesi (ovvero, risposta completa; la presenza di solo tumore di basso grado a questo punto temporale è ancora considerata una risposta completa) dopo l'induzione e il mantenimento (o secondo ciclo di induzione) BCG ma esperienze successive Recidiva CIS (con o senza concomitante Ta/T1 di alto grado) entro 12 mesi dall'ultima dose di BCG. Il tempo di ammissibilità è misurato dall'ultima dose di BCG al momento della recidiva della malattia. Il paziente deve essere iscritto allo studio entro 60 giorni da questa recidiva, o entro 60 giorni da una nuova TURBT se indicato.

  3. Criteri clinici/di laboratorio (per le fasi di incremento e di espansione della dose)

  1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
  2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
  3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
  4. Peso corporeo >30 kg

  5. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito (questi risultati devono essere ottenuti entro 42 giorni prima della registrazione):

     - Emoglobina ≥9,0 g/dL

     - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)

     - Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)

     - Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN

     • Clearance della creatinina misurata >40 mL/min o Clearance della creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

     Maschi:

     Clearance della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

     Femmine:

     Clearance della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

  6. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. L'intenzione di questa restrizione è prevenire o ridurre al minimo l'esposizione embrionale/fetale al farmaco oggetto dello studio. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

     - Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

     - Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

  7. I soggetti devono sottoporsi a un ECG di base eseguito entro 42 giorni prima della registrazione.
  8. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

  9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 1 anno.

     Criteri di esclusione:

     - 1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio) 2. I soggetti non devono aver avuto carcinoma uroteliale nell'uretra prostatica nei 24 mesi precedenti.

     3. I soggetti non devono aver mai avuto carcinoma uroteliale muscolo invasivo (stadio T2 o superiore) o linfonodo positivo (N1-3) della vescica o del tratto superiore (uretere, pelvi renale, calice renale) in qualsiasi momento.

     4. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni 5. Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico 6. I soggetti non devono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia sistemica per carcinoma della vescica o immunoterapia sistemica, inclusi, ma non limitati a, interferone alfa-2b, IL-2 ad alte dosi, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti -CTLA4.

     7. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, radioterapia) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di lavaggio più lungo, come concordato da AstraZeneca/MedImmune e dallo sperimentatore qualificato (QI) 5. Qualsiasi grado di tossicità irrisolto ≥ 2 (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI)) da precedenti terapie antitumorali (incluse chirurgia e terapia intravescicale) ad eccezione di alopecia, vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

     - I soggetti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il QI.

     - I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il QI.

     6. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, IP, biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. I soggetti non devono richiedere un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con durvalumab/tremelimumab.

     7. I soggetti non devono aver ricevuto alcuna precedente radiazione alla vescica per cancro alla vescica.

     8. Intervento chirurgico maggiore (come definito dal QI) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale inclusa la biopsia della vescica o la resezione transuretrale del tumore della vescica è accettabile.

     9. Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi solidi. 10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

     - Soggetti con vitiligine o alopecia

     - Soggetti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili sulla sostituzione ormonale

     - Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica

     - Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio

     - Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta 11. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva (che richiede antibiotici orali o EV entro 14 giorni prima della registrazione), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, malattia gastrointestinale cronica grave condizioni associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto 12. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

     - Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva

     • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
     • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
     • Cancro alla prostata a basso rischio (secondo la classificazione del rischio del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) sulla sorveglianza attiva 13. Storia di immunodeficienza primaria attiva 14. I soggetti positivi all'HIV sono idonei solo se presentano tutti i seguenti requisiti:
     • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile ai test standard basati su PCR.
     • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)

     • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione di infezioni opportunistiche 15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, Soggetti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

       16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

     • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
     • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente

     • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) 17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

       18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di combinazione di durvalumab + tremelimumab terapia.

       19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

       20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

       21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

       22. Malattia da stenosi uretrale, altra ostruzione infravescicale o altra condizione che impedirà in modo significativo l'iniezione cistoscopica di tremelimumab. Ciò includerebbe anche l'anticoagulazione orale diversa da 81 mg di acido acetilsalicilico o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) se il paziente non è in grado di interrompere l'anticoagulazione o utilizzare eparina a basso peso molecolare per colmare il tempo dell'iniezione cistoscopica di tremelimumab