Essai d'injection cystoscopique locale de tremélimumab plus durvalumab systémique pour le cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque (Rideau)

Critère d'intégration:

- 1. Critères liés à la maladie

1.1 Phase d'escalade de dose

1. Les sujets doivent avoir un cancer de la vessie histologiquement prouvé de toute histologie et de tout stade ou grade confirmé par biopsie ou résection de tumeur transurétrale de la vessie (TURBT) dans les 120 jours suivant l'inscription à l'étude (définie comme la date de signature du consentement éclairé).
2. Les sujets doivent être programmés pour une cystectomie radicale à l'hôpital d'essai.

1.2 Phase d'expansion de la dose

1. Les sujets doivent avoir un carcinome urothélial in situ de la vessie histologiquement prouvé et récurrent dans les 60 jours précédant l'enregistrement.
2. Le carcinome épidermoïde pur in situ sera exclu.
3. Les sujets peuvent avoir des tumeurs de la vessie Ta ou T1 concomitantes qui ont subi une résection complète visible dans les 60 jours précédant l'enregistrement. On ne s'attend pas à ce que la maladie CIS soit complètement excisée.
4. Tous les tissus tumoraux du patient provenant du diagnostic histologique de récidive sont disponibles pour examen central par le pathologiste de l'étude au Vancouver General Hospital. Il n'est pas nécessaire de le faire avant de commencer le traitement de l'étude.
5. Les sujets doivent avoir subi une cystoscopie confirmant l'absence de tumeur papillaire visible dans les 21 jours précédant l'enregistrement. (On ne s'attend pas à ce que la maladie CIS ait été complètement excisée). Si la TURBT ou la biopsie de la vessie tombe dans les 21 jours suivant l'enregistrement, elle remplira ce critère.
6. Les sujets doivent avoir subi une cytologie urinaire dans les 21 jours précédant l'inscription. La cytologie des sujets présentant une composante CIS ne devrait pas être négative pour les cellules malignes.
7. Tous les sujets atteints d'un carcinome urothélial T1 à l'entrée dans l'étude doivent subir une nouvelle TURBT dans les 60 jours précédant l'enregistrement et doivent présenter des preuves d'une musculature propria non impliquée dans l'échantillon pathologique du premier ou du deuxième TURBT. Les tissus provenant de la résection doivent être soumis à un examen central en plus des tissus de la première TURBT (voir la section 8.2). Le TURBT qui a identifié la maladie T1 récurrente peut avoir eu lieu plus de 60 jours avant l'enregistrement mais pas plus de 120 jours. Les sujets avec Ta ou CIS de haut grade n'ont pas besoin d'un nouveau TURBT, mais si cela est effectué à la discrétion du médecin traitant, le deuxième TURBT doit avoir lieu dans les 60 jours suivant l'inscription. Il n'y a aucune exigence pour la musculature propria dans l'échantillon des sujets Ta / CIS, mais le tissu des premier et deuxième TURBT doit être soumis à un examen central. Si un patient atteint de la maladie Ta/T1 subit une TURBT répétée, le patient peut être inclus comme ayant un CIS s'il y a un CIS sur l'une ou l'autre des TURBT.
8. Les sujets ayant des antécédents de carcinome urothélial dans les voies urinaires supérieures au cours des 24 mois précédents ne seront éligibles que s'ils avaient un carcinome ≤ T1 et ont été traités par néphrourétérectomie.
9. Les sujets doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM (y compris CT-IVP, CT-urogram ou MR-urogram) de l'abdomen et du bassin pour exclure une malignité des voies supérieures et des métastases intra-abdominales dans les 90 jours précédant l'enregistrement. Si un patient ne peut pas tolérer le contraste intraveineux, un pyélogramme rétrograde doit être effectué dans les 90 jours précédant l'inscription.

10. Les sujets doivent être jugés inaptes à la cystectomie radicale par le médecin traitant, ou le patient doit refuser la cystectomie radicale, qui est considérée comme la norme de soins pour ces sujets. La raison pour laquelle les sujets ne subissent pas de cystectomie sera clairement documentée.

    2. Critères de traitement antérieur/concurrent (phase d'expansion de la dose uniquement)

un. Pour la phase d'expansion de la dose de l'essai, les sujets doivent être insensibles au BCG. Un patient ne répond pas au BCG s'il répond à l'un des critères suivants ou aux deux :

- Le patient a un CIS persistant ou récurrent après avoir terminé le traitement avec au moins le BCG d'induction (≥ 5 doses) et le premier cycle d'entretien (≥ 2 doses) ou le deuxième BCG d'induction (≥ 2 doses). Les deux cycles de BCG doivent avoir été administrés au cours d'une période de 12 mois. L'enregistrement de l'essai doit avoir lieu dans les 9 mois suivant la dernière dose de BCG.

• Si un patient ne répond pas à ces critères uniquement parce que la dernière dose de BCG remonte à plus de 9 mois, le patient peut devenir éligible s'il présente un CIS histologiquement prouvé après un cycle supplémentaire d'induction ou d'entretien du BCG (≥ 3 doses) dans un délai 9 mois avant l'inscription.

  - Le patient atteint un état sans maladie au bout de 6 mois (c'est-à-dire une réponse complète ; la présence d'une tumeur de bas grade uniquement à ce moment est toujours considérée comme une réponse complète) après l'induction et l'entretien (ou le deuxième cycle d'induction) du BCG, mais des expériences ultérieures Récidive du CIS (avec ou sans concomitante d'un Ta/T1 de haut grade) dans les 12 mois suivant la dernière dose de BCG. Le temps d'éligibilité est mesuré à partir de la dernière dose de BCG jusqu'au moment de la récidive de la maladie. Le patient doit être inscrit à l'essai dans les 60 jours suivant cette récidive, ou dans les 60 jours suivant une nouvelle TURBT si indiqué.

  3. Critères cliniques/de laboratoire (pour les phases d'escalade et d'expansion de la dose)

  1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
  2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
  3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  4. Poids corporel > 30 kg

  5. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (ces résultats doivent être obtenus dans les 42 jours précédant l'enregistrement) :

     - Hémoglobine ≥9,0 g/dL

     - Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)

     - Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>75 000 par mm3)

     - Bilirubine sérique ≤1,5 ​​x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN

     • Clairance de la créatinine mesurée > 40 ml/min ou clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

     Mâles:

     Clairance de la créatinine (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

     Femelles :

     Clairance de la créatinine (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

  6. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. L'intention de cette restriction est d'empêcher ou de minimiser les expositions de l'embryon/du fœtus au médicament à l'étude. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

     - Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

     - Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

  7. Les sujets doivent avoir un ECG de base effectué dans les 42 jours précédant l'inscription.
  8. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

  9. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 1 an.

     Critère d'exclusion:

     - 1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel du site d'étude) 2. Les sujets ne doivent pas avoir eu de carcinome urothélial dans l'urètre prostatique au cours des 24 mois précédents.

     3. Les sujets ne doivent pas avoir eu de carcinome urothélial invasif musculaire (stade T2 ou supérieur) ou ganglionnaire (N1-3) de la vessie ou des voies supérieures (uretère, bassinet rénal, calice rénal) à aucun moment.

     4. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours 5. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle 6. Les sujets ne doivent pas avoir eu de chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer de la vessie ou d'immunothérapie systémique, y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron alfa-2b, l'IL-2 à forte dose, le PEG-IFN, l'anti-PD-1, l'anti-PD-L1 ou l'anti -CTLA4.

     7. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, radiothérapie) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et le chercheur qualifié (QI) 5. Tout degré de toxicité non résolu ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) d'un traitement anticancéreux antérieur (y compris la chirurgie et la thérapie intravésicale) à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

     - Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le QI.

     - Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le QI.

     6. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable. Les sujets ne doivent pas nécessiter de traitement avec un inhibiteur de RANKL (par ex. denosumab) qui ne peuvent pas l'arrêter avant le traitement par durvalumab/tremelimumab.

     7. Les sujets ne doivent avoir reçu aucune radiothérapie antérieure de la vessie pour un cancer de la vessie.

     8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par le QI) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : Une intervention chirurgicale locale, y compris une biopsie de la vessie ou une résection transurétrale d'une tumeur de la vessie, est acceptable.

     9. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide. dix. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

     - Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie

     - Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif

     - Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique

     - Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude

     - Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime seul 11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active (nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 14 jours précédant l'inscription), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, troubles gastro-intestinaux chroniques graves affections associées à la diarrhée ou à une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit 12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception

     - Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive

     • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
     • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
     • Cancer de la prostate à faible risque (selon la classification des risques du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) sous surveillance active 13. Antécédents d'immunodéficience primaire active 14. Les sujets positifs pour le VIH ne sont éligibles que s'ils ont tous les éléments suivants :
     • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR.
     • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)

     • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes 15. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C, sujets ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

       16. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

     • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
     • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent

     • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie) 17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

       18. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab thérapie.

       19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

       20. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

       21. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

       22. Maladie de sténose urétrale, autre obstruction sous-vésicale ou autre condition qui entravera de manière significative l'injection cystoscopique de tremelimumab. Cela inclurait également une anticoagulation orale autre que 81 mg d'acide acétylsalicylique ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) si le patient n'est pas en mesure d'interrompre l'anticoagulation ou d'utiliser de l'héparine de bas poids moléculaire pour le pontage au moment de l'injection cystoscopique de tremelimumab