Испытание местной цистоскопической инъекции тремелимумаба плюс системный дурвалумаб при неинвазивном раке мочевого пузыря высокого риска (Rideau)

Критерии включения:

- 1. Критерии, связанные с заболеванием

1.1 Этап повышения дозы

1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный рак мочевого пузыря любой гистологии и любой стадии или степени, подтвержденный биопсией или трансуретральной резекцией опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) в течение 120 дней с момента регистрации в исследовании (определяется как дата подписания информированного согласия).
2. Субъекты должны быть запланированы на радикальную цистэктомию в испытательной больнице.

1.2 Фаза увеличения дозы

1. Субъекты должны иметь гистологически доказанную рецидивирующую уротелиальную карциному in situ мочевого пузыря в течение 60 дней до регистрации.
2. Чистая плоскоклеточная карцинома in situ будет исключена.
3. У субъектов могут быть сопутствующие опухоли мочевого пузыря Та или Т1, которые подверглись видимой полной резекции в течение 60 дней до регистрации. Предполагается, что болезнь CIS не будет полностью искоренена.
4. Вся опухолевая ткань пациента с гистологическим диагнозом рецидива доступна для централизованного обзора патологом-исследователем в Ванкуверской больнице общего профиля. Это не обязательно делать до начала исследуемого лечения.
5. Субъекты должны были пройти цистоскопию, подтверждающую отсутствие видимой папиллярной опухоли, в течение 21 дня до регистрации. (Не ожидается, что болезнь CIS будет полностью удалена). Если ТУР или биопсия мочевого пузыря попадают в течение 21 дня после регистрации, они соответствуют этому критерию.
6. Субъекты должны были пройти цитологическое исследование мочи в течение 21 дня до регистрации. Ожидается, что цитология для субъектов с компонентом CIS не будет отрицательной в отношении злокачественных клеток.
7. Все субъекты с уротелиальной карциномой T1 на момент включения в исследование должны пройти повторную ТУР в течение 60 дней до регистрации и должны иметь доказательства невовлеченной мышечной оболочки в патологическом образце либо из первой, либо из второй ТУР. Ткани после повторной резекции должны быть отправлены на центральное исследование в дополнение к тканям после первой ТУР (см. Раздел 8.2). ТУР, выявляющая рецидив заболевания Т1, могла иметь место более чем за 60 дней до регистрации, но не более чем за 120 дней. Субъектам с Ta или CIS высокой степени не требуется повторная ТУР, но если это выполняется по усмотрению лечащего врача, вторая ТУР должна быть проведена в течение 60 дней с момента регистрации. Нет требований к мышечной оболочке в образце субъектов Ta/CIS, но ткань из первого и второго TURBT должна быть отправлена ​​​​на центральное рассмотрение. Если у пациента с заболеванием Ta/T1 повторная ТУР, пациент может быть включен как имеющий CIS, если есть CIS при любой ТУР.
8. Субъекты с предшествующей уротелиальной карциномой в верхних мочевых путях в течение предыдущих 24 месяцев будут иметь право только в том случае, если у них была карцинома ≤ T1 и им была проведена нефроуретерэктомия.
9. Субъекты должны пройти КТ или МРТ (включая КТ-ИВП, КТ-урограмму или МРТ-урограмму) брюшной полости и таза, чтобы исключить злокачественные новообразования верхних мочевых путей и внутрибрюшные метастазы в течение 90 дней до регистрации. Если пациент не переносит внутривенное контрастирование, в течение 90 дней до постановки на учет следует провести ретроградную пиелографию.

10. Субъекты должны быть признаны лечащим врачом непригодными для радикальной цистэктомии, или пациент должен отказаться от радикальной цистэктомии, которая считается стандартом лечения для этих субъектов. Причина, по которой субъекты не должны подвергаться цистэктомии, будет четко задокументирована.

    2. Критерии предшествующей/сопутствующей терапии (только для фазы увеличения дозы)

а. Для фазы увеличения дозы исследования субъекты должны быть невосприимчивы к БЦЖ. Пациент не отвечает на БЦЖ, если он соответствует одному или обоим из следующих критериев:

- У пациента персистирующая или рецидивирующая CIS после завершения терапии как минимум индукционной БЦЖ (≥ 5 доз) и первого раунда поддерживающей терапии (≥ 2 доз) или второй индукционной БЦЖ (≥ 2 доз). Оба раунда БЦЖ должны быть введены в течение 12-месячного периода. Регистрация испытания должна быть произведена в течение 9 месяцев после последней дозы БЦЖ.

• Если пациент не соответствует этим критериям только потому, что последняя доза БЦЖ была введена более 9 месяцев назад, пациент может соответствовать критериям, если у него/нее выявляется гистологически подтвержденный CIS после дополнительного раунда индукционной или поддерживающей вакцинации БЦЖ (≥ 3 доз) в течение 9 месяцев до регистрации.

  - Пациент достигает безрецидивного состояния через 6 месяцев (т. е. полный ответ; наличие только опухоли низкой степени злокачественности в этот момент времени все еще считается полным ответом) после индукции и поддерживающей (или второго раунда индукции) БЦЖ, но позже испытывает Рецидив CIS (с или без сопутствующего высокого уровня Ta/T1) в течение 12 месяцев после последней дозы БЦЖ. Время приемлемости измеряется от последней дозы БЦЖ до момента рецидива заболевания. Пациент должен быть зарегистрирован в исследовании в течение 60 дней после этого рецидива или в течение 60 дней после повторной ТУР, если это показано.

  3. Клинические/лабораторные критерии (для фаз увеличения и увеличения дозы)

  1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие должно быть получено от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
  2. Возраст >18 лет на момент начала исследования
  3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
  4. Масса тела >30 кг

  5. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (Эти результаты должны быть получены в течение 42 дней до регистрации):

     - Гемоглобин ≥9,0 г/дл

     - Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)

     - Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)

     - Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.

     - АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN

     • Измеренный клиренс креатинина > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

     Кобели:

     Клиренс креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

     Женщины:

     Клиренс креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

  6. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Целью этого ограничения является предотвращение или минимизация воздействия исследуемого препарата на эмбрион/плод. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

     - Женщины в возрасте до 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения. или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

     - Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

  7. Субъекты должны пройти базовую ЭКГ в течение 42 дней до регистрации.
  8. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

  9. Должен иметь продолжительность жизни не менее 1 года.

     Критерий исключения:

     - 1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре) 2. У субъектов не должно быть уротелиальной карциномы предстательной железы уретры в течение предыдущих 24 месяцев.

     3. У субъектов не должно быть мышечно-инвазивной (стадия T2 или выше) или положительной лимфатических узлов (N1-3) уротелиальной карциномы мочевого пузыря или верхних путей (мочеточник, почечная лоханка, почечная чашечка) в любое время.

     4. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней. 5. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения за интервенционным исследованием. 6. Субъекты не должны ранее проходить системную химиотерапию по поводу рака мочевого пузыря или системную иммунотерапию, включая, помимо прочего, интерферон альфа-2b, высокие дозы ИЛ-2, ПЕГ-ИФН, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти- -CTLA4.

     7. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, лучевая терапия) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и квалифицированным исследователем (QI). 5. Любая нерешенная степень токсичности ≥ 2 (Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI)) в результате предшествующей противоопухолевой терапии (включая хирургическое вмешательство и внутрипузырную терапию), за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

     - Субъекты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с QI.

     - Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с QI.

     6. Любая одновременная химиотерапия, интраперитонеальная, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). Субъектам не должно требоваться лечение ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения дурвалумабом/тремелимумабом.

     7. Субъекты не должны подвергаться ранее облучению мочевого пузыря по поводу рака мочевого пузыря.

     8. Серьезная хирургическая процедура (как определено QI) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Допустима местная хирургия, включая биопсию мочевого пузыря или трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря.

     9. Аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов в анамнезе. 10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

     - Субъекты с витилиго или алопецией

     - Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.

     - Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии

     - Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.

     - Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой 11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (требующую перорального или внутривенного приема антибиотиков в течение 14 дней до регистрации), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные расстройства. состояния, связанные с диареей, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие 12. История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением

     - Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива

     • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
     • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
     • Рак предстательной железы низкого риска (в соответствии с классификацией риска Национальной комплексной онкологической сети (NCCN)) при активном наблюдении 13. История активного первичного иммунодефицита 14. Субъекты с положительным результатом на ВИЧ имеют право только в том случае, если они имеют все следующее:
     • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР.
     • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)

     • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций 15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C, субъекты с прошлым или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

       16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

     • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
     • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента

     • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) 17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

       18. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинации дурвалумаб + тремелимумаб. терапия.

       19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

       20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.

       21. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

       22. Стриктура уретры, другая инфравезикальная обструкция или другое состояние, которое существенно затрудняет цистоскопическую инъекцию тремелимумаба. Это может включать также пероральные антикоагулянты, отличные от 81 мг ацетилсалициловой кислоты, или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), если пациент не может прервать антикоагулянтную терапию или использовать низкомолекулярный гепарин для перекрытия во время цистоскопической инъекции тремелимумаба.