Tremelimumab Plus -systeemisen durvalumabin paikallisen kystoskooppisen injektion kokeilu korkean riskin ei-lihakseen invasiiviseen virtsarakon syöpää varten (Rideau)

Sisällyttämiskriteerit:

- 1. Tautiin liittyvät kriteerit

1.1 Annoksen korotusvaihe

1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti todistettu, minkä tahansa histologian ja minkä tahansa vaiheen tai asteen virtsarakon syöpä, joka on vahvistettu biopsialla tai transuretraalisella virtsarakon kasvaimen resektiolla (TURBT) 120 päivän kuluessa tutkimuksen rekisteröinnistä (määritelty tietoisen suostumuksen allekirjoituspäiväksi).
2. Koehenkilöille on määrättävä radikaali kystectomia tutkimussairaalaan.

1.2 Annoksen laajennusvaihe

1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti todettu, uusiutuva virtsarakon uroteelikarsinooma in situ 60 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.
2. Puhdas levyepiteelikarsinooma in situ suljetaan pois.
3. Koehenkilöillä voi olla samanaikaisia ​​Ta- tai T1-virtsarakon kasvaimia, joille on tehty näkyvä täydellinen resektio 60 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. CIS-tautia ei odoteta leikattavan kokonaan pois.
4. Kaikki potilaan kasvainkudos uusiutumisen histologisesta diagnoosista on saatavilla Vancouverin yleissairaalan tutkimuspatologin keskitetysti tarkastettavaksi. Tätä ei tarvitse suorittaa ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. Koehenkilöillä on täytynyt olla kystoskopia, joka vahvistaa, ettei näkyvissä ollut papillaarista kasvainta 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. (CIS-tautia ei odoteta leikatun kokonaan pois). Jos TURBT- tai virtsarakon biopsia osuu 21 päivän kuluessa rekisteröinnistä, se täyttää tämän kriteerin.
6. Koehenkilöillä on oltava virtsan sytologia 21 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. CIS-komponentin omaavien potilaiden sytologian ei odoteta olevan negatiivista pahanlaatuisten solujen suhteen.
7. Kaikille koehenkilöille, joilla on T1 uroteelisyövä tutkimukseen tullessa, on suoritettava uudelleen TURBT 60 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä, ja heillä on oltava todisteita osallistumattomasta muscularis propriasta joko ensimmäisen tai toisen TURBT:n patologisessa näytteessä. Uudelleenresektiosta saatu kudos on toimitettava keskitetysti tarkastettavaksi ensimmäisen TURBT:n kudoksen lisäksi (katso kohta 8.2). Toistuvan T1-sairauden tunnistanut TURBT on saattanut tapahtua yli 60 päivää ennen rekisteröintiä, mutta enintään 120 päivää. Potilaat, joilla on korkea-asteinen Ta tai CIS, eivät vaadi uudelleen TURBT:tä, mutta jos tämä tehdään hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, toisen TURBT:n on oltava 60 päivän sisällä rekisteröinnistä. Ta/CIS-potilaiden näytteessä ei vaadita muscularis propriaa, mutta ensimmäisen ja toisen TURBT:n kudos on toimitettava keskitettyyn tarkasteluun. Jos potilaalle, jolla on Ta/T1-sairaus, tehdään toistuva TURBT, potilas voidaan sisällyttää CIS-potilaaseen, jos jommassakummassa TURBT:ssa on CIS.
8. Potilaat, joilla on aiempi uroteelisyöpä ylemmissä virtsateissä edellisten 24 kuukauden aikana, ovat kelpoisia vain, jos heillä oli ≤ T1-karsinooma ja heille tehtiin nefroureterektomia.
9. Koehenkilöillä on oltava vatsan ja lantion CT tai MRI (mukaan lukien CT-IVP, CT-urogrammi tai MR-urogrammi), jotta voidaan sulkea pois yläkanavan pahanlaatuisuus ja vatsansisäiset etäpesäkkeet 90 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. Jos potilas ei siedä suonensisäistä kontrastia, retrogradinen pyelogrammi tulee tehdä 90 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

10. Hoitavan lääkärin on todettava, että potilaat eivät sovellu radikaaliin kystectomiaan, tai potilaan on kieltäydyttävä radikaalista kystectomiasta, jota pidetään näille potilaille normaalina hoidona. Syy, miksi koehenkilöille ei tehdä kystectomiaa, dokumentoidaan selvästi.

    2. Aikaisemman/samanaikaisen hoidon kriteerit (vain annoksen laajennusvaihe)

a. Kokeilun annoksen laajentamisvaiheessa koehenkilöiden on oltava reagoimattomia BCG:hen. Potilas ei reagoi BCG:hen, jos hän täyttää yhden tai molemmat seuraavista kriteereistä:

- Potilaalla on jatkuva tai toistuva CIS sen jälkeen, kun hoito on päättynyt vähintään BCG-induktiolla (≥ 5 annosta) ja ensimmäisen kierroksen ylläpitohoidolla (≥ 2 annosta) tai toisella induktio-BCG:llä (≥ 2 annosta). Molemmat BCG-kierrokset on täytynyt antaa 12 kuukauden kuluessa. Koerekisteröinnin on tapahduttava 9 kuukauden kuluessa viimeisestä BCG-annoksesta.

• Jos potilas ei täytä näitä kriteerejä vain siksi, että viimeinen BCG-annos oli yli 9 kuukautta sitten, potilas voi tulla kelpoiseksi, jos hänellä on histologisesti todistettu CIS BCG:n lisäinduktio- tai ylläpitokierroksen (≥ 3 annosta) jälkeen 9 kuukautta ennen ilmoittautumista.

  - Potilas saavuttaa taudista vapaan tilan 6 kuukauden ajankohdassa (eli täydellinen vaste; vain matala-asteisen kasvaimen läsnäolo tässä vaiheessa katsotaan silti täydelliseksi vasteeksi) BCG:n induktion ja ylläpidon (tai toisen induktiokierroksen) jälkeen, mutta myöhemmät kokemukset CIS:n uusiutuminen (samanaikaisen korkea-asteen Ta/T1:n kanssa tai ilman) 12 kuukauden sisällä viimeisen BCG-annoksen jälkeen. Kelpoisuusaika mitataan viimeisestä BCG-annoksesta taudin uusiutumishetkeen. Potilas on rekisteröitävä tutkimukseen 60 päivän kuluessa tästä toistumisesta tai 60 päivän kuluessa TURBT:n uudelleen suorittamisesta, jos se on aiheellista.

  3. Kliiniset/laboratoriokriteerit (annoksen korotus- ja laajennusvaiheille)

  1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Potilaan/laillisen edustajan on hankittava kirjallinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
  2. Ikä >18 vuotta opiskeluhetkellä
  3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
  4. Kehon paino > 30 kg

  5. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty (Nämä tulokset on saatava 42 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä):

     - Hemoglobiini ≥9,0 g/dl

     - Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)

     - Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l (>75 000 per mm3)

     - Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN

     • Mitattu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

     Miehet:

     Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

     Naiset:

     Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

  6. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti premenopausaalisilla naisilla. Tämän rajoituksen tarkoituksena on estää tai minimoida alkion/sikiön altistuminen tutkimuslääkkeelle. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

     - Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella. tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

     - Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

  7. Koehenkilöille on suoritettava perus-EKG 42 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
  8. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

  9. Elinajanodote on oltava vähintään 1 vuosi.

     Poissulkemiskriteerit:

     - 1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa) 2. Koehenkilöillä ei saa olla ollut eturauhasen virtsaputken uroteelikarsinoomaa edellisten 24 kuukauden aikana.

     3. Koehenkilöillä ei saa olla missään vaiheessa ollut virtsarakon tai yläkanavan (virtsanjohdin, munuaislantio, munuaisverhien) lihasinvasiivinen (vaihe T2 tai suurempi) tai imusolmukepositiivinen (N1-3) uroteelisyöpä.

     4. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 28 päivän aikana 5. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana. Koehenkilöillä ei saa olla aiemmin ollut systeemistä kemoterapiaa virtsarakon syöpää varten tai systeemistä immunoterapiaa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, interferoni alfa-2b, suuriannoksinen IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti- -CTLA4.

     7. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, sädehoito) ≤28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika AstraZeneca/MedImmunen ja Qualified Investigatorin (QI) sopiman mukaisesti 5. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuusaste ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE)) aiemmasta syöpähoidosta (mukaan lukien leikkaus ja intravesikaalinen hoito) lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

     - Koehenkilöt, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti QI:n kuulemisen jälkeen.

     - Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain QI:n kanssa kuultuaan.

     6. Kaikki samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Potilaat eivät saa vaatia hoitoa RANKL-estäjillä (esim. denosumabi), jotka eivät voi keskeyttää sitä ennen durvalumabi/tremelimumabihoitoa.

     7. Koehenkilöt eivät saa olla aikaisemmin saaneet virtsarakon säteilyä virtsarakon syövän vuoksi.

     8. Suuri kirurginen toimenpide (QI määrittelee) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Paikallinen leikkaus, mukaan lukien virtsarakon biopsia tai virtsarakon transuretraalisen kasvaimen resektio, on hyväksyttävä.

     9. Historiallinen allogeeninen luuydin tai kiinteä elinsiirto. 10. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

     - Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö

     - Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito

     - Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa

     - Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen

     - Yksin ruokavaliolla hallinnassa olevat keliakiaa sairastavat potilaat 11. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio (vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa antibioottia 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakava krooninen maha-suolikanavan sairaus ripuliin liittyvät sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

     - Pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni

     • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
     • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
     • Matalariskinen eturauhassyöpä (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riskiluokituksen mukaan) aktiivisessa seurannassa 13. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia 14. HIV-positiiviset henkilöt ovat kelpoisia vain, jos heillä on kaikki seuraavat:
     • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuorma tavallisilla PCR-pohjaisilla testeillä.
     • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma

     • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä 15. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C, koehenkilöt, joilla on ollut tai ratkennut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena) ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

       16. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

     • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
     • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa

     • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys) 17. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos koehenkilöt ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

       18. Raskaana olevat tai imettävät naispuoliset henkilöt tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi yhdistelmäannoksen jälkeen terapiaa.

       19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

       20. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.

       21. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

       22. Virtsaputken ahtauma, muu infravesikaalinen tukos tai muu tila, joka merkittävästi vaikeuttaa kystoskopista tremelimumabin injektiota. Tämä sisältäisi myös muun suun kautta otettavan antikoagulantin kuin 81 mg asetyylisalisyylihappoa tai ei-steroidista tulehduskipulääkettä (NSAID), jos potilas ei pysty keskeyttämään antikoagulaatiota tai käyttämään matalan molekyylipainon hepariinia silloitukseen tremelimumabikystoskopisen injektion aikana.