Próba miejscowego wstrzyknięcia cystoskopowego tremelimumabu plus ogólnoustrojowego durwalumabu w leczeniu nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka (Rideau)

Kryteria przyjęcia:

- 1. Kryteria związane z chorobą

1.1 Faza zwiększania dawki

1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka pęcherza moczowego o dowolnej histologii i dowolnym stopniu zaawansowania potwierdzonego biopsją lub przezcewkową resekcją guza pęcherza moczowego (TURBT) w ciągu 120 dni od rejestracji badania (określonej jako data podpisania świadomej zgody).
2. Pacjenci muszą być zaplanowani na radykalną cystektomię w szpitalu próbnym.

1.2 Faza zwiększania dawki

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie, nawracający rak urotelialny in situ pęcherza moczowego w ciągu 60 dni przed rejestracją.
2. Czysty rak płaskonabłonkowy in situ zostanie wykluczony.
3. Pacjenci mogą mieć współistniejące guzy pęcherza Ta lub T1, które zostały poddane widocznej całkowitej resekcji w ciągu 60 dni przed rejestracją. Nie oczekuje się całkowitego wycięcia choroby CIS.
4. Cała tkanka nowotworowa pacjenta z histologicznej diagnozy nawrotu jest dostępna do centralnego przeglądu przez patologa badania w Vancouver General Hospital. Nie trzeba tego robić przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
5. Pacjenci musieli mieć wykonaną cystoskopię potwierdzającą brak widocznego guza brodawkowatego w ciągu 21 dni przed rejestracją. (Nie oczekuje się, aby choroba CIS została całkowicie usunięta). Jeśli TURBT lub biopsja pęcherza wypadnie w ciągu 21 dni od rejestracji, kryterium to zostanie spełnione.
6. Pacjenci muszą mieć wykonaną cytologię moczu w ciągu 21 dni przed rejestracją. Cytologia pacjentów z komponentą CIS nie powinna być ujemna dla komórek złośliwych.
7. Wszyscy pacjenci z rakiem urotelialnym T1 w momencie włączenia do badania muszą przejść re-TURBT w ciągu 60 dni przed rejestracją i muszą mieć dowód niezajętego mięśnia właściwego w patologicznym materiale z pierwszego lub drugiego TURBT. Tkanka z ponownej resekcji musi zostać przesłana do centralnego przeglądu oprócz tkanki z pierwszego TURBT (patrz część 8.2). TURBT, który zidentyfikował nawracającą chorobę T1, mógł mieć miejsce więcej niż 60 dni przed rejestracją, ale nie więcej niż 120 dni. Pacjenci z wysokim stopniem Ta lub CIS nie wymagają ponownego TURBT, ale jeśli jest to wykonywane według uznania lekarza prowadzącego, drugi TURBT musi nastąpić w ciągu 60 dni od rejestracji. Nie ma wymogu obecności mięśniówki właściwej w próbkach pacjentów z Ta/CIS, ale tkanka z pierwszego i drugiego TURBT musi zostać przedstawiona do oceny centralnej. Jeśli pacjent z chorobą Ta/T1 przechodzi powtórne TURBT, pacjent może zostać uznany za mającego CIS, jeśli występuje CIS na którymkolwiek z TURBT.
8. Osoby, u których wcześniej występował rak urotelialny w górnych drogach moczowych w ciągu ostatnich 24 miesięcy, kwalifikują się tylko wtedy, gdy miały raka ≤ T1 i były leczone nefroureterektomią.
9. Uczestnicy muszą mieć wykonane CT lub MRI (w tym CT-IVP, CT-urogram lub MR-urogram) jamy brzusznej i miednicy, aby wykluczyć nowotwór złośliwy górnych dróg oddechowych i przerzuty do jamy brzusznej w ciągu 90 dni przed rejestracją. Jeśli pacjent nie toleruje dożylnego kontrastu, w ciągu 90 dni przed rejestracją należy wykonać pyelogram wsteczny.

10. Pacjenci muszą zostać uznani przez lekarza prowadzącego za niezdolnych do radykalnej cystektomii lub pacjent musi odmówić radykalnej cystektomii, która jest uważana za standardową opiekę dla tych pacjentów. Powód, dla którego pacjenci nie zostaną poddani cystektomii, zostanie jasno udokumentowany.

    2. Kryteria wcześniejszej/równoczesnej terapii (tylko faza zwiększania dawki)

A. W fazie zwiększania dawki badani muszą nie reagować na BCG. Pacjent nie reaguje na BCG, jeśli spełnia jedno lub oba z poniższych kryteriów:

- U pacjenta występuje utrzymujący się lub nawracający CIS po zakończeniu leczenia co najmniej indukcyjną BCG (≥ 5 dawek) i pierwszą rundą podtrzymującą (≥ 2 dawki) lub drugą indukcyjną BCG (≥ 2 dawki). Obie rundy BCG muszą być podane w okresie 12 miesięcy. Rejestracja próby musi nastąpić w ciągu 9 miesięcy od ostatniej dawki BCG.

• Jeśli pacjent nie spełnia tych kryteriów tylko dlatego, że ostatnią dawkę BCG podano ponad 9 miesięcy temu, pacjent może zostać zakwalifikowany, jeśli po dodatkowej rundzie indukcyjnej lub podtrzymującej BCG (≥ 3 dawki) w ciągu 9 miesięcy przed rejestracją.

  - Pacjent osiąga stan wolny od choroby w 6-miesięcznym punkcie czasowym (tj. całkowitą odpowiedź; obecność jedynie guza o niskim stopniu złośliwości w tym punkcie czasowym jest nadal uważana za całkowitą odpowiedź) po indukcji i podtrzymywaniu (lub drugiej rundzie indukcji) BCG, ale później doświadcza Nawrót CIS (z lub bez współistniejącej Ta/T1 wysokiego stopnia) w ciągu 12 miesięcy po ostatniej dawce BCG. Czas kwalifikacji liczony jest od ostatniej dawki BCG do czasu nawrotu choroby. Pacjent musi zostać zarejestrowany w badaniu w ciągu 60 dni od tego nawrotu lub w ciągu 60 dni od ponownego TURBT, jeśli jest to wskazane.

  3. Kryteria kliniczne/laboratoryjne (dla faz zwiększania dawki i ekspansji)

  1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych, należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od pacjenta/przedstawiciela prawnego.
  2. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
  3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
  4. Masa ciała >30 kg

  5. Odpowiednie prawidłowe funkcjonowanie narządów i szpiku, jak określono poniżej (Wyniki te należy uzyskać w ciągu 42 dni przed rejestracją):

     - Hemoglobina ≥9,0 g/dl

     - Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)

     - Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)

     - Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.

     - AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN

     • Zmierzony klirens kreatyniny >40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

     Mężczyźni:

     Klirens kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

     kobiety:

     Klirens kreatyniny (ml/min) = Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

  6. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Celem tego ograniczenia jest zapobieganie lub minimalizowanie narażenia zarodka/płodu na badany lek. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

     - Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będą mieściły się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

     - Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączkę >1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

  7. Uczestnicy muszą mieć wykonane podstawowe badanie EKG w ciągu 42 dni przed rejestracją.
  8. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

  9. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 1 rok.

     Kryteria wyłączenia:

     - 1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego) 2. Uczestnicy nie mogą mieć raka urotelialnego cewki moczowej stercza w ciągu ostatnich 24 miesięcy.

     3. U pacjentów nigdy nie występował rak urotelialny pęcherza moczowego lub górnych dróg moczowych (moczowód, miedniczka nerkowa, kielich nerkowy) z zajęciem węzłów chłonnych (N1-3).

     4. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 28 dni 5. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego 6. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać ogólnoustrojowej chemioterapii raka pęcherza ani immunoterapii ogólnoustrojowej, w tym między innymi interferonu alfa-2b, dużych dawek IL-2, PEG-IFN, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub -CTLA4.

     7. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, radioterapia) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i wykwalifikowanego badacza (QI) 5. Każdy nierozstrzygnięty stopień toksyczności ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym leczenia chirurgicznego i dopęcherzowego) z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

     - Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z QI.

     - Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni tylko po konsultacji z QI.

     6. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza). Pacjenci nie mogą wymagać leczenia inhibitorem RANKL (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed leczeniem durwalumabem/tremelimumabem.

     7. Pacjenci nie mogą być wcześniej poddani żadnemu naświetlaniu pęcherza moczowego z powodu raka pęcherza moczowego.

     8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją QI) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest operacja miejscowa, w tym biopsja pęcherza moczowego lub przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego.

     9. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu miąższowego. 10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

     - Osoby z bielactwem lub łysieniem

     - Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej

     - Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego

     - Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie

     - Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą 11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja (wymagająca podania doustnego lub dożylnego antybiotyku w ciągu 14 dni przed rejestracją), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, ciężka przewlekła choroba przewodu pokarmowego stany związane z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody 12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

     - Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu

     • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
     • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
     • Rak gruczołu krokowego niskiego ryzyka (zgodnie z klasyfikacją ryzyka National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) w aktywnym nadzorze 13. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności 14. Osoby zakażone wirusem HIV kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe warunki:
     • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR.
     • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)

     • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce zakażeń oportunistycznych 15. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C, osoby z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

       16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

     • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
     • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika

     • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej) 17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

       18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki połączenia durwalumabu i tremelimumabu terapia.

       19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

       20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i/lub tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.

       21. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

       22. Choroba zwężenia cewki moczowej, inna niedrożność podpęcherzowa lub inny stan znacznie utrudniający cystoskopową iniekcję tremelimumabu. Obejmuje to również doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż 81 mg kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jeśli pacjent nie jest w stanie przerwać leczenia przeciwzakrzepowego lub zastosować heparyny drobnocząsteczkowej w celu pomostowania w czasie cystoskopowej iniekcji tremelimumabu