Ensaio de Injeção Cistoscópica Local de Tremelimumabe Mais Durvalumabe Sistêmico para Câncer de Bexiga Invasivo Não Muscular de Alto Risco (Rideau)

Critério de inclusão:

- 1. Critérios Relacionados a Doenças

1.1 Fase de Escalonamento de Dose

1. Os indivíduos devem ter câncer de bexiga histologicamente comprovado de qualquer histologia e qualquer estágio ou grau confirmado por biópsia ou ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) dentro de 120 dias após o registro no estudo (definido como data de assinatura do consentimento informado).
2. Os indivíduos devem ser agendados para cistectomia radical no hospital experimental.

1.2 Fase de Expansão da Dose

1. Os indivíduos devem ter carcinoma urotelial in situ recorrente histologicamente comprovado da bexiga dentro de 60 dias antes do registro.
2. Carcinoma escamoso in situ puro será excluído.
3. Os indivíduos podem ter tumores de bexiga Ta ou T1 concomitantes que foram submetidos a ressecção completa visível dentro de 60 dias antes do registro. Não se espera que a doença CIS seja completamente extirpada.
4. Todo o tecido tumoral do paciente do diagnóstico histológico de recorrência está disponível para revisão central pelo patologista do estudo no Vancouver General Hospital. Isso não precisa ser concluído antes de iniciar o tratamento do estudo.
5. Os indivíduos devem ter feito cistoscopia confirmando nenhum tumor papilar visível dentro de 21 dias antes do registro. (Não se espera que a doença CIS tenha sido completamente extirpada). Se o TURBT ou biópsia da bexiga ocorrer dentro de 21 dias após o registro, ele atenderá a esse critério.
6. Os indivíduos devem ter feito citologia urinária dentro de 21 dias antes do registro. Não se espera que a citologia para indivíduos com componente CIS seja negativa para células malignas.
7. Todos os indivíduos com carcinoma urotelial T1 na entrada do estudo devem passar por re-TURBT dentro de 60 dias antes do registro e devem ter evidência de muscular própria não envolvida na amostra patológica do primeiro ou do segundo RTU. O tecido da nova ressecção deve ser enviado para revisão central, além do tecido do primeiro TURBT (consulte a Seção 8.2). O TURBT que identificou a doença T1 recorrente pode ter ocorrido mais de 60 dias antes do registro, mas não mais de 120 dias. Indivíduos com Ta ou CIS de alto grau não precisam de um re-TURBT, mas se isso for realizado a critério do médico assistente, o segundo TURBT deve ocorrer dentro de 60 dias após o registro. Não há exigência de muscular própria na amostra de indivíduos Ta/CIS, mas o tecido do primeiro e segundo TURBTs deve ser enviado para revisão central. Se um paciente com doença Ta/T1 for submetido a TURBT repetido, o paciente pode ser incluído como tendo CIS se houver CIS em qualquer TURBT.
8. Indivíduos com carcinoma urotelial anterior no trato urinário superior nos últimos 24 meses serão elegíveis apenas se tiverem carcinoma ≤ T1 e foram tratados com nefroureterectomia.
9. Os indivíduos devem ter uma TC ou RM (incluindo TC-IVP, TC-urografia ou RM-urografia) do abdômen e da pelve para descartar malignidade do trato superior e metástases intra-abdominais dentro de 90 dias antes do registro. Se um paciente não tolera contraste intravenoso, um pielograma retrógrado deve ser realizado dentro de 90 dias antes do registro.

10. Os indivíduos devem ser considerados inaptos para cistectomia radical pelo médico assistente, ou o paciente deve recusar a cistectomia radical, que é considerada padrão de tratamento para esses indivíduos. A razão para os indivíduos não se submeterem à cistectomia será claramente documentada.

    2. Critérios de terapia anterior/concorrente (somente Fase de Expansão de Dose)

a. Para a Fase de Expansão da Dose do estudo, os participantes devem ser não responsivos ao BCG. Um paciente não responde ao BCG se atender a um ou ambos os seguintes critérios:

- O paciente tem CIS persistente ou recorrente após completar a terapia com pelo menos BCG de indução (≥ 5 doses) e primeira rodada de manutenção (≥ 2 doses) ou BCG de segunda indução (≥ 2 doses). Ambas as rodadas de BCG devem ter sido administradas em um período de 12 meses. O registro do estudo deve ocorrer até 9 meses após a última dose de BCG.

• Se um paciente não atender a esses critérios apenas porque a última dose de BCG foi há mais de 9 meses, o paciente pode se tornar elegível se apresentar CIS histologicamente comprovado após uma rodada adicional de BCG de indução ou manutenção (≥ 3 doses) dentro de 9 meses antes do registro.

  - O paciente atinge o estado livre de doença no ponto de tempo de 6 meses (ou seja, resposta completa; a presença apenas de tumor de baixo grau neste ponto de tempo ainda é considerada resposta completa) após indução e manutenção (ou segunda rodada de indução) BCG, mas experiências posteriores Recorrência de CIS (com ou sem Ta/T1 de alto grau concomitante) dentro de 12 meses após a última dose de BCG. O tempo de elegibilidade é medido desde a última dose de BCG até o momento da recorrência da doença. O paciente deve ser registrado no estudo dentro de 60 dias após esta recorrência, ou dentro de 60 dias após um re-TURBT, se indicado.

  3. Critérios Clínicos/Laboratoriais (Para Escalonamento de Dose e Fases de Expansão)

  1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. O consentimento informado por escrito deve ser obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
  2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
  3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  4. Peso corporal >30 kg

  5. Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo (estes resultados devem ser obtidos até 42 dias antes do registro):

     - Hemoglobina ≥9,0 g/dL

     - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)

     - Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)

     - Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN

     • Depuração de creatinina medida >40 mL/min ou Depuração de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

     Homens:

     Depuração de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

     Fêmeas:

     Depuração de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

  6. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. A intenção desta restrição é prevenir ou minimizar a exposição do embrião/fetal ao medicamento do estudo. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

     - Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

     - Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem estado amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

  7. Os indivíduos devem ter um ECG de linha de base realizado dentro de 42 dias antes do registro.
  8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

  9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 1 ano.

     Critério de exclusão:

     - 1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo) 2. Os participantes não devem ter tido carcinoma urotelial na uretra prostática nos últimos 24 meses.

     3. Os indivíduos não devem ter tido carcinoma urotelial invasivo muscular (estágio T2 ou superior) ou linfonodo positivo (N1-3) da bexiga ou do trato superior (ureter, pelve renal, cálice renal) em nenhum momento.

     4. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias 5. Inscrição concomitante em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista 6. Os indivíduos não devem ter tido quimioterapia sistêmica anterior para câncer de bexiga ou imunoterapia sistêmica, incluindo, entre outros, interferon alfa-2b, alta dose de IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti -CTLA4.

     7. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, radioterapia) ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado pela AstraZeneca/MedImmune e pelo Investigador Qualificado (QI) 5. Qualquer grau de toxicidade não resolvido ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) de terapia anticancerígena anterior (incluindo cirurgia e terapia intravesical), com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

     - Indivíduos com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o QI.

     - Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o QI.

     6. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Os indivíduos não devem requerer tratamento com um inibidor de RANKL (por exemplo, denosumabe) que não pode descontinuar antes do tratamento com durvalumabe/tremelimumabe.

     7. Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma radiação anterior na bexiga para câncer de bexiga.

     8. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo QI) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local, incluindo biópsia da bexiga ou ressecção transuretral do tumor da bexiga, é aceitável.

     9. Histórico de transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido. 10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

     - Indivíduos com vitiligo ou alopecia

     - Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal

     - Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica

     - Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo

     - Indivíduos com doença celíaca controlada apenas com dieta 11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa (requer antibióticos orais ou IV dentro de 14 dias antes do registro), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, doença gastrointestinal crônica grave condições associadas com diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito 12. História de outra malignidade primária, exceto para

     - Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência

     • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
     • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
     • Câncer de próstata de baixo risco (de acordo com a classificação de risco da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) em vigilância ativa 13. História de imunodeficiência primária ativa 14. Indivíduos positivos para HIV são elegíveis apenas se tiverem todos os seguintes:
     • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR.
     • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)

     • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas 15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, Indivíduos com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

       16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

     • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
     • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente

     • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) 17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

       18. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da combinação durvalumabe + tremelimumabe terapia.

       19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

       20. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

       21. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e que é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

       22. Estenose uretral, outra obstrução infravesical ou outra condição que impeça significativamente a injeção cistoscópica de tremelimumabe. Isso incluiria também anticoagulação oral diferente de 81 mg de ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatório não esteroide (AINE) se o paciente não for capaz de interromper a anticoagulação ou usar heparina de baixo peso molecular para fazer a ponte no momento da injeção cistoscópica de tremelimumabe