Studie zur lokalen zystoskopischen Injektion von Tremelimumab plus systemischem Durvalumab bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs mit hohem Risiko (Rideau)

Einschlusskriterien:

- 1. Krankheitsbezogene Kriterien

1.1 Dosissteigerungsphase

1. Bei den Probanden muss innerhalb von 120 Tagen nach der Studienregistrierung (definiert als Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung) ein histologisch nachgewiesener Blasenkrebs jeglicher Histologie und jedes Stadiums oder Grades vorliegen, der durch Biopsie oder transurethrale Blasentumorresektion (TURBT) bestätigt wurde.
2. Bei den Probanden muss eine radikale Zystektomie im Studienkrankenhaus eingeplant werden.

1.2 Dosiserweiterungsphase

1. Bei den Probanden muss innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung ein histologisch nachgewiesenes, wiederkehrendes Urothelkarzinom in situ der Blase vorliegen.
2. Ein reines Plattenepithelkarzinom in situ wird ausgeschlossen.
3. Die Probanden können gleichzeitig Ta- oder T1-Blasentumoren haben, die innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung einer sichtbaren vollständigen Resektion unterzogen wurden. Es ist nicht zu erwarten, dass die CIS-Erkrankung vollständig entfernt wird.
4. Das gesamte Tumorgewebe des Patienten aus der histologischen Diagnose eines Rezidivs steht für eine zentrale Überprüfung durch den Studienpathologen am Vancouver General Hospital zur Verfügung. Dies muss vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgeschlossen sein.
5. Bei den Probanden muss innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung eine Zystoskopie durchgeführt worden sein, bei der bestätigt wurde, dass kein sichtbarer papillärer Tumor vorliegt. (Es ist nicht zu erwarten, dass die CIS-Krankheit vollständig entfernt wurde.) Wenn die TURBT oder Blasenbiopsie innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung erfolgt, ist dieses Kriterium erfüllt.
6. Bei den Probanden muss innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung eine Urinzytologie durchgeführt worden sein. Es ist nicht zu erwarten, dass die Zytologie bei Probanden mit CIS-Komponente negativ auf bösartige Zellen ausfällt.
7. Alle Probanden mit T1-Urothelkarzinom bei Studieneintritt müssen sich innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung einer erneuten TURBT unterziehen und müssen Hinweise auf unbeteiligte Muscularis propria in der pathologischen Probe entweder aus der ersten oder der zweiten TURBT haben. Gewebe aus der erneuten Resektion muss zusätzlich zum Gewebe aus der ersten TURBT zur zentralen Überprüfung eingereicht werden (siehe Abschnitt 8.2). Der TURBT, der die rezidivierende T1-Erkrankung identifizierte, kann mehr als 60 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben, jedoch nicht mehr als 120 Tage. Patienten mit hochgradigem Ta oder CIS benötigen keine erneute TURBT. Wenn diese jedoch nach Ermessen des behandelnden Arztes durchgeführt wird, muss die zweite TURBT innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung erfolgen. Es besteht keine Anforderung an Muscularis propria in der Probe von Ta/CIS-Probanden, aber das Gewebe aus dem ersten und zweiten TURBT muss zur zentralen Überprüfung eingereicht werden. Wenn ein Patient mit Ta/T1-Krankheit wiederholt einer TURBT unterzogen wird, kann der Patient als Patient mit CIS eingestuft werden, wenn bei einer der TURBT ein CIS vorliegt.
8. Patienten mit einem früheren Urothelkarzinom im oberen Harntrakt innerhalb der letzten 24 Monate sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie ein ≤ T1-Karzinom hatten und mit einer Nephroureterektomie behandelt wurden.
9. Den Probanden muss innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung ein CT oder MRT (einschließlich CT-IVP, CT-Urogramm oder MR-Urogramm) des Abdomens und des Beckens vorliegen, um Malignität im oberen Trakt und intraabdominale Metastasen auszuschließen. Wenn ein Patient intravenöses Kontrastmittel nicht verträgt, sollte innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung ein retrogrades Pyelogramm durchgeführt werden.

10. Der behandelnde Arzt muss die Patienten für eine radikale Zystektomie als ungeeignet erachten, oder der Patient muss die radikale Zystektomie ablehnen, die für diese Patienten als Standardbehandlung gilt. Der Grund für Probanden, sich keiner Zystektomie zu unterziehen, wird klar dokumentiert.

    2. Kriterien für die vorherige/gleichzeitige Therapie (nur Dosiserweiterungsphase)

A. Für die Dosiserweiterungsphase des Versuchs dürfen die Probanden nicht auf BCG reagieren. Ein Patient spricht nicht auf BCG an, wenn er eines oder beide der folgenden Kriterien erfüllt:

- Der Patient hat nach Abschluss der Therapie mit mindestens Induktions-BCG (≥ 5 Dosen) und Erstrunden-Erhaltungstherapie (≥ 2 Dosen) oder Zweit-Induktions-BCG (≥ 2 Dosen) ein anhaltendes oder wiederkehrendes CIS. Beide BCG-Runden müssen innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten verabreicht worden sein. Die Registrierung für die Studie muss innerhalb von 9 Monaten nach der letzten BCG-Dosis erfolgen.

• Wenn ein Patient diese Kriterien nur deshalb nicht erfüllt, weil die letzte BCG-Dosis mehr als 9 Monate zurückliegt, kann der Patient berechtigt sein, wenn er/sie nach einer zusätzlichen Induktions- oder Erhaltungsrunde mit BCG (≥ 3 Dosen) ein histologisch nachgewiesenes CIS aufweist 9 Monate vor der Anmeldung.

  - Der Patient erreicht nach 6 Monaten einen krankheitsfreien Zustand (d. h. vollständiges Ansprechen; das Vorhandensein nur eines geringgradigen Tumors zu diesem Zeitpunkt gilt immer noch als vollständiges Ansprechen), nach Induktion und Aufrechterhaltung (oder zweiter Induktionsrunde) von BCG, aber späteren Erfahrungen CIS-Rezidiv (mit oder ohne gleichzeitiges hochgradiges Ta/T1) innerhalb von 12 Monaten nach der letzten BCG-Dosis. Der Zeitraum der Eignung wird von der letzten BCG-Dosis bis zum Zeitpunkt des Wiederauftretens der Krankheit gemessen. Der Patient muss innerhalb von 60 Tagen nach diesem erneuten Auftreten oder bei entsprechender Indikation innerhalb von 60 Tagen nach einer erneuten TURBT für die Studie registriert werden.

  3. Klinische/Laborkriterien (für Dosissteigerungs- und Expansionsphasen)

  1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.
  2. Alter >18 Jahre bei Studieneintritt
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
  4. Körpergewicht >30 kg

  5. Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert (Diese Ergebnisse müssen innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung vorliegen):

     - Hämoglobin ≥9,0 g/dl

     - Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 pro mm3)

     - Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L (>75.000 pro mm3)

     - Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

     - AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5x ULN sein

     • Gemessene Kreatinin-Clearance >40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance >40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

     Männer:

     Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

     Frauen:

     Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

  6. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Probanden vor der Menopause. Der Zweck dieser Einschränkung besteht darin, die Exposition von Embryonen/Föten gegenüber dem Studienmedikament zu verhindern oder zu minimieren. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

     - Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.

     - Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahleninduzierte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr hatten oder eine durch Chemotherapie induzierte Menopause hatten Die letzte Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder sie wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

  7. Bei den Probanden muss innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung ein Basis-EKG durchgeführt werden.
  8. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

  9. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 1 Jahr haben.

     Ausschlusskriterien:

     - 1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort) 2. Die Probanden dürfen in den letzten 24 Monaten kein Urothelkarzinom in der Prostataharnröhre gehabt haben.

     3. Die Probanden dürfen zu keinem Zeitpunkt ein muskelinvasives (Stadium T2 oder höher) oder Lymphknoten-positives (N1-3) Urothelkarzinom der Blase oder des oberen Trakts (Harnleiter, Nierenbecken, Nierenkelch) gehabt haben.

     4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage 5. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie 6. Die Probanden dürfen zuvor keine systemische Chemotherapie gegen Blasenkrebs oder systemische Immuntherapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon alfa-2b, hochdosiertes IL-2, PEG-IFN, Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti -CTLA4.

     7. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper, Strahlentherapie) ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und dem Qualified Investigator (QI) vereinbart. 5. Jeder ungelöste Toxizitätsgrad ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) aus früheren Krebstherapien (einschließlich chirurgischer Eingriffe und intravesikaler Therapie) mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

     - Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem QI beurteilt.

     - Personen mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem QI eingeschlossen werden.

     6.Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Die Probanden dürfen keine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. B. Denosumab), die es nicht vor der Behandlung mit Durvalumab/Tremelimumab absetzen können.

     7. Die Probanden dürfen zuvor keine Bestrahlung der Blase wegen Blasenkrebs erhalten haben.

     8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie im QI definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Lokale chirurgische Eingriffe einschließlich Blasenbiopsie oder transurethrale Blasentumorresektion sind akzeptabel.

     9. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation. 10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

     - Patienten mit Vitiligo oder Alopezie

     - Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil ist

     - Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf

     - Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt

     - Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können 11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion (die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erfordert), symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankung Zustände im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. 12. Anamnese einer anderen primären malignen Erkrankung, außer

     - Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist

     • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
     • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
     • Prostatakrebs mit geringem Risiko (gemäß der Risikoklassifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) unter aktiver Überwachung 13. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche 14. HIV-positive Personen sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:
     • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests.
     • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)

     • Keine gleichzeitige Einnahme von Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen erforderlich 15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, Personen mit einer früheren oder Eine abgeschlossene HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) ist förderfähig. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

       16. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

     • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
     • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen

     • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation) 17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis.

       18. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden Kombination aus Durvalumab + Tremelimumab Therapie.

       19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamente Hilfsstoffe.

       20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie zu Durvalumab und/oder Tremelimumab, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.

       21. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

       22. Harnröhrenstrikturerkrankung, andere infravesikale Obstruktion oder andere Erkrankung, die die zystoskopische Injektion von Tremelimumab erheblich erschwert. Dies würde auch eine andere orale Antikoagulation als 81 mg Acetylsalicylsäure oder ein nichtsteroidales Antiphlogistikum (NSAID) einschließen, wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Antikoagulation zu unterbrechen oder niedermolekulares Heparin zur Überbrückung während der zystoskopischen Injektion von Tremelimumab zu verwenden