Forsøk med lokal cystoskopisk injeksjon av Tremelimumab Plus Systemisk Durvalumab for høyrisiko ikke-muskelinvasiv blærekreft (Rideau)

Inklusjonskriterier:

- 1. Sykdomsrelaterte kriterier

1.1 Doseeskaleringsfase

1. Forsøkspersonene må ha histologisk påvist blærekreft av enhver histologi og ethvert stadium eller grad bekreftet ved biopsi eller transurethral blæretumorreseksjon (TURBT) innen 120 dager etter studieregistrering (definert som datoen for signering av informert samtykke).
2. Pasienter må planlegges for radikal cystektomi på prøvesykehuset.

1.2 Doseutvidelsesfase

1. Pasienter må ha histologisk påvist, tilbakevendende, urotelialt karsinom in situ av blæren innen 60 dager før registrering.
2. Rent plateepitelkarsinom in situ vil bli ekskludert.
3. Pasienter kan ha samtidig Ta- eller T1-blæresvulster som har gjennomgått synlig fullstendig reseksjon innen 60 dager før registrering. CIS-sykdom forventes ikke å bli fullstendig fjernet.
4. Alt pasientsvulstvev fra den histologiske diagnosen residiv er tilgjengelig for sentral gjennomgang av studiepatologen ved Vancouver General Hospital. Dette trenger ikke fullføres før studiebehandling starter.
5. Forsøkspersonene må ha gjennomgått cystoskopi som bekreftet at ingen synlig papillær svulst ble utført innen 21 dager før registrering. (CIS-sykdom forventes ikke å ha blitt fullstendig utskåret). Hvis TURBT- eller blærebiopsien faller innen 21 dager etter registrering, vil den oppfylle dette kriteriet.
6. Forsøkspersonene må ha gjennomgått urincytologi innen 21 dager før registrering. Cytologi for forsøkspersoner med CIS-komponent forventes ikke å være negativ for ondartede celler.
7. Alle forsøkspersoner med T1 urotelialt karsinom ved studiestart må gjennomgå re-TURBT innen 60 dager før registrering, og må ha bevis for ikke-involvert muscularis propria i den patologiske prøven fra enten den første eller den andre TURBT. Vev fra re-reseksjonen må sendes til sentral gjennomgang i tillegg til vevet fra den første TURBT (se avsnitt 8.2). TURBT-en som identifiserte den tilbakevendende T1-sykdommen kan ha funnet sted mer enn 60 dager før registrering, men ikke mer enn 120 dager. Emner med høygradig Ta eller CIS krever ikke en ny TURBT, men hvis dette utføres etter den behandlende legens skjønn, må den andre TURBT være innen 60 dager etter registrering. Det er ingen krav til muscularis propria i prøven til Ta/CIS-personer, men vevet fra den første og andre TURBT-en må sendes inn for sentral gjennomgang. Hvis en pasient med Ta/T1-sykdom gjennomgår gjentatt TURBT, kan pasienten inkluderes som har CIS hvis det er CIS på en av TURBT.
8. Personer med tidligere urotelialt karsinom i de øvre urinveiene i løpet av de siste 24 månedene vil kun være kvalifisert dersom de hadde ≤ T1 karsinom og ble behandlet med nefroureterektomi.
9. Forsøkspersonene må ha CT eller MR (inkludert CT-IVP, CT-urogram eller MR-urogram) av magen og bekkenet for å utelukke malignitet i øvre trakt og intraabdominale metastaser innen 90 dager før registrering. Hvis en pasient ikke kan tolerere intravenøs kontrast, bør et retrograd pyelogram utføres innen 90 dager før registrering.

10. Pasienter må anses uegnet til radikal cystektomi av behandlende lege, eller pasienten må nekte radikal cystektomi, som anses som standardbehandling for disse forsøkspersonene. Årsaken til at forsøkspersoner ikke skal gjennomgå cystektomi vil være tydelig dokumentert.

    2. Kriterier for tidligere/samtidig behandling (kun doseutvidelsesfasen)

en. For doseutvidelsesfasen av studien må forsøkspersonene være BCG-ikke-responsive. En pasient reagerer ikke på BCG hvis de oppfyller ett eller begge av følgende kriterier:

- Pasienten har vedvarende eller tilbakevendende CIS etter fullført behandling med minst induksjon BCG (≥ 5 doser) og første runde vedlikehold (≥ 2 doser) eller andre induksjon BCG (≥ 2 doser). Begge rundene med BCG må ha blitt administrert innen en 12-måneders periode. Prøveregistrering må skje innen 9 måneder etter siste dose av BCG.

• Hvis en pasient ikke oppfyller disse kriteriene bare fordi den siste dosen av BCG var mer enn 9 måneder siden, kan pasienten bli kvalifisert hvis han/hun viser histologisk påvist CIS etter en ekstra runde med induksjon eller vedlikeholds BCG (≥ 3 doser) innen 9 måneder før registrering.

  - Pasienten oppnår sykdomsfri tilstand ved 6-måneders tidspunkt (dvs. fullstendig respons; tilstedeværelse av kun lavgradig svulst på dette tidspunktet anses fortsatt som fullstendig respons) etter induksjon og vedlikehold (eller andre runde med induksjon) BCG, men senere erfaringer CIS-residiv (med eller uten samtidig høygradig Ta/T1) innen 12 måneder etter siste dose av BCG. Tidspunktet for valgbarhet måles fra siste dose BCG til tidspunktet for tilbakefall av sykdommen. Pasienten må registreres på forsøket innen 60 dager etter denne gjentakelsen, eller innen 60 dager etter en re-TURBT hvis indisert.

  3. Kliniske/laboratoriekriterier (for doseeskalering og utvidelsesfaser)

  1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra pasienten/juridisk representant før det utføres noen protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
  2. Alder >18 år ved studiestart
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
  4. Kroppsvekt >30 kg

  5. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor (disse resultatene må oppnås innen 42 dager før registrering):

     - Hemoglobin ≥9,0 g/dL

     - Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)

     - Blodplateantall ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)

     - Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde forsøkspersoner med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med sin lege.

     - ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN

     • Målt kreatininclearance >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

     Menn:

     Kreatininclearance (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

     Kvinner:

     Kreatininclearance (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  6. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale personer. Hensikten med denne begrensningen er å forhindre eller minimere embryo/fostereksponering for studiemedisin. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

     - Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

     - Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, hatt kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  7. Forsøkspersonene må få utført et baseline-EKG innen 42 dager før registrering.
  8. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

  9. Må ha en forventet levetid på minst 1 år.

     Ekskluderingskriterier:

     - 1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet) 2. Forsøkspersonene må ikke ha hatt urotelialt karsinom i prostataurethra i løpet av de siste 24 månedene.

     3. Pasienter må ikke ha hatt muskelinvasivt (stadium T2 eller høyere) eller lymfeknutepositivt (N1-3) urotelialt karsinom i blæren eller øvre trakt (ureter, nyrebekken, renal calyx) på noe tidspunkt.

     4. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 28 dagene 5. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie 6. Pasienter må ikke ha hatt tidligere systemisk kjemoterapi for blærekreft eller systemisk immunterapi, inkludert, men ikke begrenset til interferon alfa-2b, høydose IL-2, PEG-IFN, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti -CTLA4.

     7. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, strålebehandling) ≤28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har funnet sted på grunn av tidsplanen eller farmakokinetiske egenskaper til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av AstraZeneca/MedImmune og den kvalifiserte etterforskeren (QI) 5. Eventuell uløst toksisitetsgrad ≥ 2 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) fra tidligere kreftbehandling (inkludert kirurgi og intravesikal terapi) med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

     - Forsøkspersoner med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med QI.

     - Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med QI.

     6. Enhver samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. Pasienter må ikke kreve behandling med en RANKL-hemmer (f.eks. denosumab) som ikke kan avslutte behandlingen før behandling med durvalumab/tremelimumab.

     7. Forsøkspersonene må ikke ha mottatt noen tidligere stråling til blæren for blærekreft.

     8. Større kirurgisk prosedyre (som definert av QI) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi inkludert blærebiopsi eller transuretral blæretumorreseksjon er akseptabelt.

     9. Anamnese med allogen benmarg eller solid organtransplantasjon. 10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

     - Personer med vitiligo eller alopecia

     - Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning

     - Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling

     - Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen

     - Personer med cøliaki kontrollert av diett alene 11. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon (krever oral eller IV antibiotika innen 14 dager før registrering), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlig kronisk gastrointestinal tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke 12. Anamnese med annen primær malignitet unntatt for

     - Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall

     • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
     • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
     • Lavrisiko prostatakreft (i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) risikoklassifisering) ved aktiv overvåking 13. Historie med aktiv primær immunsvikt 14. Personer som er positive for HIV er kun kvalifisert hvis de har alt av følgende:
     • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester.
     • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)

     • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner 15. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, forsøkspersoner med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

       16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

     • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende

     • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) 17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

       18. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjon terapi.

       19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

       20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

       21. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

       22. Urethral striktursykdom, annen infravesikal obstruksjon eller annen tilstand som i betydelig grad vil hindre cystoskopisk injeksjon av tremelimumab. Dette vil også inkludere annen oral antikoagulasjon enn 81 mg acetylsalisylsyre eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) hvis pasienten ikke er i stand til å avbryte antikoagulasjonen eller bruke lavmolekylært heparin for å bygge bro rundt tidspunktet for cystoskopisk injeksjon av tremelimumab