放射線腸炎における BH4 の有効性と安全性を評価するための研究
臨床教授
調査の概要
詳細な説明
放射線療法は、骨盤内悪性腫瘍の最も効果的な治療法の 1 つです。 骨盤がん患者の約35～61%が骨盤放射線治療を受けています。 放射線療法は患者の生存期間を大幅に延ばしますが、正常組織に損傷を誘発し、骨盤や腹部の臓器に損傷を与える可能性があり、直腸の損傷が最も一般的で持続的な悪影響です。 放射線直腸炎とは、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、前立腺がん、直腸がん、膀胱がんなどの骨盤がんの治療のための放射線療法の結果として生じる直腸の損傷を指します。 発症時期や経過の変化によって急性放射線直腸炎（ARP）と慢性放射線直腸炎（CRP）に分けられ、通常3ヶ月を目安に発症します。 骨盤放射線療法を受けている患者の 75% 以上が ARP を発症し、患者の 5% ～ 20% が CRP を発症します。 実際、症状のあるすべての患者が臨床的介入を受けるわけではないため、CRPの発生率は過小評価される可能性が非常に高い. 研究によると、骨盤放射線療法を受けた患者の 81% が胃腸症状を発症しましたが、医療専門家に相談したのは 55% だけでした。 CRP 患者の約 90% は永続的な排便習慣の変化を示し、患者の 50% は生活の質に影響を与えるさまざまな胃腸症状を発症しました。 放射線腸炎は、患者の治療プロセスに深刻な影響を与え、予後を悪化させ、生活の質を損ないます。 放射線腸炎の現在の一般的な治療法は、心理的介入、抗炎症薬、抗生物質、腸内微生物叢のバランスを再調整するためのプロバイオティクス、抗酸化剤、止瀉薬、および必要に応じて外科的治療です。 しかし、全体的な治療効果は満足のいく結果にはなりません。 患者の予後を改善し、生活の質を改善するために、放射線腸炎の安全で効果的な予防および治療手段を見つけることが特に重要です。
電離放射線の間接的な作用によって生成されるフリーラジカルは、放射線腸炎の主な原因の 1 つと考えられています。 サプロプテリンとしても知られるテトラヒドロビオプテリン (BH4) は、一酸化窒素シンターゼ (NOS) 酵素の重要な補因子です。 通常の生理学的条件下では、グアノシン三リン酸シクロヒドロラーゼ 1 (GCH1) が BH4 合成の鍵となる酵素です。 GCH1 活性が低下すると、BH4 の産生が低下し、NOS 脱共役が引き起こされ、酸素フリーラジカル (活性酸素種、ROS) のレベルが上昇します。 研究によると、GCH1 の過剰発現は、照射された皮膚細胞の BH4 レベルと NO 生成物を回復させ、電離放射線によって引き起こされる NOS 脱共役を逆転させて阻害し、それによって電離放射線誘発 ROS を排除し、DNA 損傷を減らし、細胞アポトーシスと細胞を延期することが示されています。エージング。 動物実験では、BH4投与により急性放射線腸炎の発生が大幅に減少しました。
この現在の研究は、単一施設、前向き、非盲検、プラセボ、および無作為化対照第II相臨床研究を想定していました。 研究対象は、病理学的に診断された婦人科悪性腫瘍（子宮頸がん、子宮内膜がん、外陰がんを含む）を治療するために、根治的放射線療法および化学療法を受けた患者、および予後危険因子のために追加の放射線療法が必要な患者であり、病型の制限はありませんでした。
登録されたケースは、1:1:1 の比率で 3 つのグループにランダムに分割されました。 プラセボ群には、1日1回、経口でビタミン錠剤（Centrum）を投与しました。 2 つの実験グループには、1 日 1 回 100 mg の用量で BH4 を経口投与し、1 日 3 回 (朝、正午、夕方)、100 mg の用量を投与しました。 錠剤の経口投与は、最初の放射線治療と同じ日に開始され、治療終了の 3 か月後に終了しました。 治療開始後、患者の放射線腸炎の損傷の程度を毎週評価した。 治療終了後 1 か月と 3 か月、2 年間は 3 か月に 1 回、治療終了後 2 ～ 5 年の間は 6 か月に 1 回評価されました。 ARP と CRP の程度は、放射線治療腫瘍学グループ (RTOG) の放射線罹患率スコアリング基準に従って評価されました。
従来のスプリットモード(1.8~2.0)を用いた強度変調放射線治療(IMRT)を採用 Gy/日、5 回/週。骨盤の臨床目標体積 (CTV) は (45~50.4)Gy/25~28 でした。 倍になり、局所リンパ節転移のブーストは (60~70) Gy に引き上げられました。 小線源治療の適応がある患者は、国際放射線単位・測定委員会（ICRU）レポート No. 89 に従って、小線源治療で治療されました。 根治療法で治療された患者または術後の高リスク患者は、無制限の化学療法レジメンを使用して、放射線療法と化学療法を同時に受けました。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Sichuan
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Chengdu、Sichuan、中国、610016
- 募集
- est China Second Hospital of Sichuan University
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コンタクト：
- Rutie YIN, Dr
- 電話番号：18180609015
- メール：yrtt2013@163.com
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副調査官：
- Kemin LI, Dr
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副調査官：
- Shuyu ZHANG, Dr
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主任研究者：
- Rutie YIN, Dr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢：18歳以上の女性患者。
- 根治的放射線療法および化学療法を受け、病理学的に診断された婦人科悪性腫瘍（子宮頸がん、子宮内膜がん、および外陰がんを含む）を治療するための予後危険因子のために追加の放射線療法が必要であり、病理学的タイプの制限がない患者。
- 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンス ステータス (ECOG PS) スコア: 0-1。
- -予想生存期間は12か月以上。
- 主要臓器は正常に機能しており、以下の基準を満たしていることを意味します。ヘモグロビン (Hb) ≥90g/L。 -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L; 血小板数（PLT）≧50×109/L；総ビリルビン（TBIL）<1.5×上限 通常の限界 (ULN);血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5×ULN、 5×ULN未満の肝転移を有する患者; -血中尿素窒素（BUN）およびクレアチニン比（CR）≤1×ULNまたは内因性クレアチニンクリアランス≥50ml /分（Cockcroft-Gault式による）。
- 被験者は、研究に進んで参加し、インフォームド コンセント フォームに署名し、投薬を順守し、フォローアップに協力しました。
除外基準:
- 高血圧症の患者で、降圧薬による治療後に血圧を正常範囲内に制御できなかった (収縮期血圧 > 140 mmHg および拡張期血圧 > 90 mmHg)。
- -グレードIIを超える心筋虚血または心筋梗塞、制御不良の不整脈（女性ではQTc間隔≥470ミリ秒）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）基準によるグレードIII〜IVの心不全、または左心室駆出率 (LVEF) < 50% は心臓のカラードップラー超音波で示されます。
- -凝固障害（国際正規化比（INR）> 1.5、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5 ULN）、出血傾向のある患者。
- 向精神薬の乱用歴がありやめられない患者、精神障害のある患者。
- -別の薬物試験に参加している患者。
- -患者の安全を深刻に危険にさらす、または治験責任医師の意見から研究の完了に影響を与える付随疾患を有する患者。
- 研究者の意見では、登録には適していません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ群
プラセボ群にはビタミン錠剤（Centrum）を1日1回経口投与した
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実験群 1 には、BH4 を 2 mg/kg.d の用量で経口投与しました。
1日1回、実験群2にはBH4を5mg/kg.dの用量で経口投与し、
1日2回（151～250mgの場合は200mg）、1日3回（251～350mgの場合は300mg）
錠剤の経口投与は、最初の放射線治療と同じ日に開始され、治療終了の 3 か月後に終了しました。
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実験的：実験群 1
実験群1にはBH4を2mg/kg.dの用量で経口投与した
（51～150mgの場合は100mgとなります）、1日1回
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実験群 1 には、BH4 を 2 mg/kg.d の用量で経口投与しました。
1日1回、実験群2にはBH4を5mg/kg.dの用量で経口投与し、
1日2回（151～250mgの場合は200mg）、1日3回（251～350mgの場合は300mg）
錠剤の経口投与は、最初の放射線治療と同じ日に開始され、治療終了の 3 か月後に終了しました。
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実験的：実験群2
実験群 2 には BH4 を 5 mg/kg.d の用量で経口投与した。
（151～250mgの場合は200mgを1日2回、251～350mgの場合は300mgを1日3回） )
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実験群 1 には、BH4 を 2 mg/kg.d の用量で経口投与しました。
1日1回、実験群2にはBH4を5mg/kg.dの用量で経口投与し、
1日2回（151～250mgの場合は200mg）、1日3回（251～350mgの場合は300mg）
錠剤の経口投与は、最初の放射線治療と同じ日に開始され、治療終了の 3 か月後に終了しました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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急性放射線誘発性直腸炎（ARP）の発生率
時間枠：12週間まで
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毎週評価（RTOG放射線罹患率スコアリング基準による）
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12週間まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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慢性放射線誘発性直腸炎（CRP）の発生率
時間枠：最長5年
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RTOG放射線罹患率スコアリング基準による
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最長5年
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最長5年
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患者が死亡するか研究から撤退するまでフォローアップ
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最長5年
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全生存期間（OS
時間枠：最長5年
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患者が死亡するか研究から撤退するまでフォローアップ
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最長5年
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画像検査で評価されたがんの寛解率
時間枠：12週間まで
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治療終了までは客観的腫瘍奏効率を評価基準とし、CR、PR、SD、PDに分けます。
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12週間まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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生活の質 (QoL)
時間枠：最長5年
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QLQ-C30 と QLQ-CX24 を使用して、治療終了まで、治療前と治療後 3、6、9、12 か月の QOL 評価を実施しました。
複数のアンケートからの結果が報告されます。
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最長5年
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有害事象
時間枠：最長5年
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患者が死亡するか研究から撤退するまでフォローアップ
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最長5年
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Xue J, Yu C, Sheng W, Zhu W, Luo J, Zhang Q, Yang H, Cao H, Wang W, Zhou J, Wu J, Cao P, Chen M, Ding WQ, Cao J, Zhang S. The Nrf2/GCH1/BH4 Axis Ameliorates Radiation-Induced Skin Injury by Modulating the ROS Cascade. J Invest Dermatol. 2017 Oct;137(10):2059-2068. doi: 10.1016/j.jid.2017.05.019. Epub 2017 Jun 6.
- Feng Y, Feng Y, Gu L, Liu P, Cao J, Zhang S. The Critical Role of Tetrahydrobiopterin (BH4) Metabolism in Modulating Radiosensitivity: BH4/NOS Axis as an Angel or a Devil. Front Oncol. 2021 Aug 27;11:720632. doi: 10.3389/fonc.2021.720632. eCollection 2021.
- Thabet NM, Rashed ER, Abdel-Rafei MK, Moustafa EM. Modulation of the Nitric Oxide/BH4 Pathway Protects Against Irradiation-Induced Neuronal Damage. Neurochem Res. 2021 Jul;46(7):1641-1658. doi: 10.1007/s11064-021-03306-0. Epub 2021 Mar 23.
- Yan T, Guo S, Zhang T, Zhang Z, Liu A, Zhang S, Xu Y, Qi Y, Zhao W, Wang Q, Shi L, Liu L. Ligustilide Prevents Radiation Enteritis by Targeting Gch1/BH4/eNOS to Improve Intestinal Ischemia. Front Pharmacol. 2021 Apr 22;12:629125. doi: 10.3389/fphar.2021.629125. eCollection 2021.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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