Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de BH4 en enteritis por radiación

La radioterapia es uno de los tratamientos más efectivos para las neoplasias malignas pélvicas. Alrededor del 35~61% de los pacientes con cáncer pélvico reciben radioterapia pélvica. Aunque la radioterapia prolonga significativamente el tiempo de supervivencia de los pacientes, induce una lesión en los tejidos normales que puede dañar los órganos pélvicos y abdominales, siendo el daño rectal el efecto adverso más común y persistente. La proctitis por radiación se refiere al daño rectal como resultado de la radioterapia para el tratamiento del cáncer pélvico, como el cáncer de cuello uterino, el cáncer de endometrio, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el cáncer de recto y el cáncer de vejiga. De acuerdo con el momento de aparición y el cambio de curso de la enfermedad, se puede dividir en proctitis aguda inducida por radiación (PRA) y proctitis crónica inducida por radiación (PRC), tomando generalmente tres meses como umbral. Más del 75 % de los pacientes que reciben radioterapia pélvica desarrollan ARP, y entre el 5 % y el 20 % de los pacientes desarrollan PCR. De hecho, es muy probable que se subestime la incidencia de PCR, ya que no todos los pacientes con síntomas se someten a una intervención clínica. Los estudios han demostrado que el 81% de los pacientes que recibieron radioterapia pélvica desarrollaron síntomas gastrointestinales, pero solo el 55% consultó a los profesionales de la salud. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con PCR presentaron cambios permanentes en el hábito intestinal y el 50 % de los pacientes desarrollaron diversos síntomas gastrointestinales que afectaron su calidad de vida. La enteritis por radiación afecta gravemente el proceso de tratamiento de los pacientes, empeora el pronóstico y deteriora la calidad de vida. Los tratamientos comunes actuales para la enteritis por radiación son la intervención psicológica, los medicamentos antiinflamatorios, los antibióticos, los probióticos para reequilibrar el microbioma intestinal, los antioxidantes, los agentes antidiarreicos y el tratamiento quirúrgico, si es necesario. Sin embargo, el efecto global del tratamiento no produce resultados satisfactorios. Es particularmente importante encontrar medidas preventivas y de tratamiento seguras y efectivas para la enteritis por radiación para mejorar el pronóstico de los pacientes y mejorar la calidad de vida.

Los radicales libres producidos por la acción indirecta de las radiaciones ionizantes se consideran una de las principales causas de enteritis por radiación. La tetrahidrobiopterina (BH4), también conocida como sapropterina, es un cofactor importante de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). En condiciones fisiológicas normales, la guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GCH1) es la enzima clave para la síntesis de BH4. La reducción de la actividad de GCH1 reduce la producción de BH4, provoca el desacoplamiento de NOS y conduce a un nivel elevado de radicales libres de oxígeno (especies reactivas de oxígeno, ROS). Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de GCH1 puede restaurar el nivel de BH4 y los productos de NO en las células de la piel irradiadas, revertir e inhibir el desacoplamiento de la NOS causado por la radiación ionizante, eliminando así las ROS inducidas por la radiación ionizante, reduciendo el daño del ADN y posponiendo la apoptosis celular y la envejecimiento. En experimentos con animales, la administración de BH4 redujo significativamente la aparición de enteritis por radiación aguda.

Este estudio preveía un estudio clínico de fase II controlado aleatorizado, prospectivo, abierto, con placebo y de un solo centro. Los sujetos de la investigación incluyeron pacientes que recibieron radioterapia radical y quimioterapia, y pacientes que necesitaron radioterapia suplementaria debido a factores de riesgo pronóstico para el tratamiento de neoplasias malignas ginecológicas diagnosticadas patológicamente (incluidos el cáncer de cuello uterino, el cáncer de endometrio y el cáncer de vulva), sin restricciones de tipo patológico.

Los casos inscritos se dividieron aleatoriamente en tres grupos en una proporción de 1:1:1. Al grupo de placebo se le administró una tableta de vitaminas (Centrum) por vía oral, una vez al día. A los dos grupos experimentales se les administró BH4 por vía oral, con una dosis de 100 mg, una vez al día, y una dosis de 100 mg, tres veces al día (mañana, tarde y noche). La administración oral de comprimidos se inició el mismo día de la primera radioterapia y finalizó tres meses después de finalizado el tratamiento. El grado de lesión de la enteritis por radiación entre los pacientes se evaluó semanalmente después de iniciado el tratamiento. Se evaluó un mes y tres meses después de finalizar el tratamiento, una vez cada tres meses durante dos años y una vez cada seis meses entre 2 y 5 años después de finalizado el tratamiento. El grado de ARP y CRP se evaluó de acuerdo con los criterios de puntuación de morbilidad por radiación del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG).

Se adoptó la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), utilizando el modo dividido convencional (1,8~2,0) Gy/día, 5 veces/semana. El volumen objetivo clínico pélvico (CTV) fue (45~50,4)Gy/25~28 veces, y el refuerzo para la metástasis en los ganglios linfáticos locales se elevó a (60~70) Gy. Los pacientes con indicaciones para braquiterapia fueron tratados con braquiterapia siguiendo el informe n.º 89 de la Comisión Internacional de Unidades y Medidas de Radiación (ICRU). Los pacientes tratados con terapia radical o de alto riesgo postoperatorio recibieron radioterapia y quimioterapia concurrentes, utilizando un régimen de quimioterapia sin restricciones.