Een studie voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van BH4 bij stralingsenteritis

Radiotherapie is een van de meest effectieve behandelingen voor maligniteiten in het bekken. Ongeveer 35~61% van de patiënten met bekkenkanker krijgt bekkenbestraling. Hoewel radiotherapie de overlevingstijd van de patiënten aanzienlijk verlengt, veroorzaakt het een verwonding van de normale weefsels die de bekken- en buikorganen kan beschadigen, met rectale schade als de meest voorkomende en aanhoudende bijwerking. Stralingsproctitis verwijst naar de rectale schade als gevolg van radiotherapie voor de behandeling van bekkenkanker zoals baarmoederhalskanker, endometriumkanker, eierstokkanker, prostaatkanker, rectumkanker en blaaskanker. Afhankelijk van het tijdstip van aanvang en het veranderende verloop van de ziekte, kan deze worden onderverdeeld in acute stralingsgeïnduceerde proctitis (ARP) en chronische stralingsgeïnduceerde proctitis (CRP), meestal met een drempel van drie maanden. Meer dan 75% van de patiënten die bekkenradiotherapie krijgen, ontwikkelt ARP en 5%-20% van de patiënten ontwikkelt CRP. In feite wordt de incidentie van CRP hoogstwaarschijnlijk onderschat, aangezien niet elke patiënt met symptomen een klinische interventie ondergaat. Studies hebben aangetoond dat 81% van de patiënten die bekkenradiotherapie kregen gastro-intestinale symptomen ontwikkelden, maar slechts 55% raadpleegde de zorgverleners. Ongeveer 90% van de CRP-patiënten vertoonde permanente veranderingen in de stoelgang en 50% van de patiënten ontwikkelde verschillende gastro-intestinale symptomen die hun kwaliteit van leven aantasten. Stralings-enteritis heeft ernstige gevolgen voor het behandelingsproces van de patiënten, verslechtert de prognose en verslechtert de kwaliteit van leven. De huidige gebruikelijke behandelingen voor enteritis door straling zijn psychologische interventie, ontstekingsremmende medicijnen, antibiotica, probiotica om het darmmicrobioom weer in evenwicht te brengen, antioxidanten, middelen tegen diarree en, indien nodig, chirurgische behandeling. Het algehele behandelingseffect levert echter geen bevredigende resultaten op. Het is vooral belangrijk om veilige en effectieve preventieve en behandelingsmaatregelen te vinden voor enteritis door bestraling om de prognose van patiënten te verbeteren en de kwaliteit van leven te verbeteren.

Vrije radicalen geproduceerd door de indirecte werking van ioniserende straling worden beschouwd als een van de hoofdoorzaken van stralingsenteritis. Tetrahydrobiopterine (BH4), ook bekend als sapropterine, is een belangrijke cofactor van het enzym stikstofoxidesynthase (NOS). Onder normale fysiologische omstandigheden is guanosinetrifosfaatcyclohydrolase 1 (GCH1) het belangrijkste enzym voor de synthese van BH4. Vermindering van GCH1-activiteit verlaagt de productie van BH4, veroorzaakt NOS-ontkoppeling en leidt tot een verhoogd niveau van vrije zuurstofradicalen (reactieve zuurstofspecies, ROS). Studies hebben aangetoond dat overexpressie van GCH1 het BH4-niveau en NO-producten in bestraalde huidcellen kan herstellen, de NOS-ontkoppeling veroorzaakt door ioniserende straling kan omkeren en remmen, waardoor de door ioniserende straling geïnduceerde ROS wordt geëlimineerd, DNA-schade wordt verminderd en de celapoptose en celdeling worden uitgesteld. veroudering. In dierexperimenten verminderde de toediening van BH4 het optreden van acute stralingsenteritis significant.

Deze huidige studie beoogde een single-center, prospectieve, open-label, placebo en gerandomiseerde gecontroleerde fase II klinische studie. De onderzoeksonderwerpen omvatten de patiënten die radicale radiotherapie en chemotherapie kregen, en patiënten die aanvullende radiotherapie nodig hadden vanwege prognostische risicofactoren voor de behandeling van pathologisch gediagnosticeerde gynaecologische maligniteiten (waaronder baarmoederhalskanker, endometriumkanker en vulvaire kanker), zonder beperkingen van het pathologische type.

De ingeschreven gevallen werden willekeurig verdeeld in drie groepen in een verhouding van 1:1:1. De placebogroep kreeg eenmaal per dag een vitaminetablet (Centrum) oraal toegediend. De twee experimentele groepen kregen BH4 oraal toegediend, met een dosis van 100 mg, eenmaal per dag, en een dosis van 100 mg, driemaal per dag (ochtend, middag en avond). De orale toediening van pillen werd gestart op dezelfde dag van de eerste bestraling en eindigde drie maanden na beëindiging van de behandeling. De mate van verwonding van de stralingsenteritis bij de patiënten werd wekelijks geëvalueerd nadat de behandeling was gestart. Het werd een maand en drie maanden na het einde van de behandeling geëvalueerd, eens per drie maanden gedurende twee jaar en eens per zes maanden tussen 2 en 5 jaar na het einde van de behandeling. De mate van ARP en CRP werd geëvalueerd volgens de stralingsmorbiditeitsscorecriteria van de Radiotherapie Oncologie Groep (RTOG).

Intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie (IMRT) werd toegepast, met behulp van de conventionele split-modus (1,8 ~ 2,0) Gy/dag, 5 keer/week. Het bekken klinisch doelvolume (CTV) was(45~50.4)Gy/25~28 keer, en de boost voor lokale lymfekliermetastasen werd verhoogd tot (60~70) Gy. Patiënten met indicaties voor brachytherapie werden behandeld met brachytherapie volgens rapport nr. 89 van de International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU). De met radicale therapie behandelde of postoperatieve hoogrisicopatiënten kregen gelijktijdig radiotherapie en chemotherapie, waarbij gebruik werd gemaakt van een onbeperkt chemotherapieregime.