Tutkimus BH4:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi säteilysuolitulehduksessa

Sädehoito on yksi tehokkaimmista hoidoista lantion pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Noin 35–61 % lantion syöpää sairastavista potilaista saa lantion sädehoitoa. Vaikka sädehoito pidentää merkittävästi potilaiden eloonjäämisaikaa, se aiheuttaa normaaleihin kudoksiin vaurioita, jotka voivat vahingoittaa lantion ja vatsan elimiä, ja peräsuolen vauriot ovat yleisin ja pysyvin haittavaikutus. Säteilyproktiitti viittaa peräsuolen vaurioon, joka johtuu sädehoidosta lantion syövän, kuten kohdunkaulan syövän, kohdun limakalvosyövän, munasarjasyövän, eturauhassyövän, peräsuolen syövän ja virtsarakon syövän, hoidossa. Sairauden alkamisajan ja muuttuvan kulun mukaan se voidaan jakaa akuuttiin säteilyn aiheuttamaan proktiittiin (ARP) ja krooniseen säteilyn aiheuttamaan proktiittiin (CRP), joiden kynnysarvo on yleensä kolme kuukautta. Yli 75 %:lle lantion sädehoitoa saavista potilaista kehittyy ARP ja 5-20 %:lle potilaista CRP. Itse asiassa CRP:n esiintyvyys on erittäin todennäköisesti aliarvioitu, koska jokainen oireinen potilas ei joudu kliiniseen hoitoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 81 %:lle lantion sädehoitoa saaneista potilaista kehittyi maha-suolikanavan oireita, mutta vain 55 % kääntyi terveydenhuollon ammattilaisten puoleen. Noin 90 %:lla CRP-potilaista esiintyi pysyviä muutoksia suolistotottumuksissa ja 50 %:lla potilaista kehittyi erilaisia ​​ruoansulatuskanavan oireita, jotka vaikuttivat heidän elämänlaatuunsa. Säteilysuolitulehdus vaikuttaa vakavasti potilaiden hoitoprosessiin, huonontaa ennustetta ja heikentää elämänlaatua. Tällä hetkellä yleisiä säteilysuolitulehduksen hoitoja ovat psykologinen interventio, tulehduskipulääkkeet, antibiootit, probiootit suoliston mikrobiomia tasapainottamaan, antioksidantit, ripulilääkkeet ja tarvittaessa kirurginen hoito. Hoidon kokonaisvaikutus ei kuitenkaan tuota tyydyttäviä tuloksia. Erityisen tärkeää on löytää turvalliset ja tehokkaat säteilysuolitulehduksen ehkäisy- ja hoitokeinot potilaiden ennusteen ja elämänlaadun parantamiseksi.

Ionisoivan säteilyn epäsuoran vaikutuksen tuottamia vapaita radikaaleja pidetään yhtenä pääasiallisista säteilysuolitulehduksen aiheuttajista. Tetrahydrobiopteriini (BH4), joka tunnetaan myös nimellä sapropteriini, on tärkeä typpioksidisyntaasi (NOS) -entsyymin kofaktori. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa guanosiinitrifosfaattisyklohydrolaasi 1 (GCH1) on avainentsyymi BH4:n synteesissä. GCH1-aktiivisuuden väheneminen alentaa BH4:n tuotantoa, aiheuttaa NOS:n irtoamista ja johtaa kohonneeseen happivapaiden radikaalien (reaktiiviset happilajit, ROS) tasoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GCH1:n yliekspressio voi palauttaa BH4-tason ja NO-tuotteet säteilytetyissä ihosoluissa, kääntää ja estää ionisoivan säteilyn aiheuttaman NOS:n irtoamisen, mikä eliminoi ionisoivan säteilyn aiheuttaman ROS:n, vähentää DNA-vaurioita ja lykkää solujen apoptoosia ja solua. ikääntyminen. Eläinkokeissa BH4:n antaminen vähensi merkittävästi akuutin säteilysuolitulehduksen esiintymistä.

Tässä tutkimuksessa suunniteltiin yhden keskuksen, prospektiivisen, avoimen, lumelääke- ja satunnaistetun kontrolloidun vaiheen II kliinisen tutkimuksen. Tutkimuskohteina olivat potilaat, jotka ovat saaneet radikaalia sädehoitoa ja kemoterapiaa sekä potilaat, jotka tarvitsivat täydentävää sädehoitoa ennusteisten gynekologisten pahanlaatuisten kasvainten (mukaan lukien kohdunkaulan syöpä, kohdun limakalvosyöpä ja emättimen syöpä) hoitoon ilman patologisia tyyppirajoituksia.

Ilmoittaneet tapaukset jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään suhteessa 1:1:1. Lumeryhmälle annettiin vitamiinitabletti (Centrum) suun kautta kerran päivässä. Kahdelle koeryhmälle annettiin BH4:ää suun kautta 100 mg:n annoksella kerran päivässä ja 100 mg:n annoksella kolme kertaa päivässä (aamulla, päivällä ja illalla). Pillereiden oraalinen anto aloitettiin samana päivänä kuin ensimmäinen sädehoito ja lopetettiin kolmen kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Potilaiden säteilysuolitulehduksen vamman astetta arvioitiin viikoittain hoidon aloittamisen jälkeen. Sitä arvioitiin kuukauden ja kolmen kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, kerran kolmessa kuukaudessa kahden vuoden ajan ja kerran kuudessa kuukaudessa 2–5 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. ARP:n ja CRP:n aste arvioitiin Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) säteilysairauteen pisteytyskriteerien mukaan.

Intensiteettimoduloitu sädehoito (IMRT) otettiin käyttöön käyttämällä perinteistä jaettua tilaa (1,8–2,0). Gy/päivä, 5 kertaa/viikko. Lantion kliininen tavoitetilavuus (CTV) oli (45-50,4) Gy/25-28 kertaa, ja paikallisten imusolmukkeiden etäpesäkkeiden tehostus nostettiin arvoon (60-70) Gy. Potilaita, joilla oli indikaatioita brakyterapiaan, hoidettiin brakyterapialla Kansainvälisen säteilyyksikkö- ja mittauskomission (ICRU) raportin nro 89 mukaisesti. Radikaalihoitoa saaneet tai leikkauksen jälkeiset suuren riskin potilaat saivat samanaikaisesti sädehoitoa ja kemoterapiaa käyttäen rajoittamatonta kemoterapiaohjelmaa.