Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von BH4 bei Strahlenenteritis

Die Strahlentherapie ist eine der wirksamsten Behandlungen für maligne Erkrankungen des Beckens. Etwa 35 bis 61 % der Patienten mit Beckenkrebs erhalten eine Strahlentherapie des Beckens. Obwohl die Strahlentherapie die Überlebenszeit der Patienten signifikant verlängert, induziert sie eine Verletzung des normalen Gewebes, die die Becken- und Bauchorgane schädigen kann, wobei eine rektale Schädigung die häufigste und anhaltendste Nebenwirkung ist. Strahlenproktitis bezieht sich auf die rektale Schädigung als Ergebnis einer Strahlentherapie zur Behandlung von Beckenkrebs wie Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Rektumkrebs und Blasenkrebs. Je nach Zeitpunkt des Beginns und wechselndem Verlauf der Erkrankung kann sie in eine akute strahleninduzierte Proktitis (ARP) und eine chronische strahleninduzierte Proktitis (CRP) unterteilt werden, wobei ein Schwellenwert in der Regel drei Monate beträgt. Mehr als 75 % der Patienten, die eine Beckenstrahlentherapie erhalten, entwickeln ARP und 5 % bis 20 % der Patienten entwickeln CRP. Tatsächlich wird die Inzidenz von CRP höchstwahrscheinlich unterschätzt, da nicht jeder Patient mit Symptomen zu einem klinischen Eingriff geht. Studien haben gezeigt, dass 81 % der Patienten, die eine Beckenstrahlentherapie erhielten, gastrointestinale Symptome entwickelten, aber nur 55 % den Arzt aufsuchten. Ungefähr 90 % der CRP-Patienten zeigten dauerhafte Veränderungen des Stuhlgangs, und 50 % der Patienten entwickelten verschiedene gastrointestinale Symptome, die ihre Lebensqualität beeinträchtigten. Eine Strahlenenteritis beeinträchtigt den Behandlungsprozess der Patienten erheblich, verschlechtert die Prognose und beeinträchtigt die Lebensqualität. Die derzeit üblichen Behandlungen für Strahlenenteritis sind psychologische Intervention, entzündungshemmende Medikamente, Antibiotika, Probiotika zur Wiederherstellung des Darmmikrobioms, Antioxidantien, Antidiarrhoika und chirurgische Behandlung, falls erforderlich. Der Gesamtbehandlungseffekt ergibt jedoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse. Es ist besonders wichtig, sichere und wirksame Präventions- und Behandlungsmaßnahmen für die Strahlenenteritis zu finden, um die Prognose der Patienten zu verbessern und die Lebensqualität zu verbessern.

Freie Radikale, die durch die indirekte Einwirkung ionisierender Strahlung entstehen, gelten als eine der Hauptursachen für Strahlenenteritis. Tetrahydrobiopterin (BH4), auch bekannt als Sapropterin, ist ein wichtiger Cofaktor des Enzyms Stickoxid-Synthase (NOS). Unter normalen physiologischen Bedingungen ist Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase 1 (GCH1) das Schlüsselenzym für die Synthese von BH4. Die Verringerung der GCH1-Aktivität senkt die Produktion von BH4, verursacht eine NOS-Entkopplung und führt zu einem erhöhten Gehalt an freien Sauerstoffradikalen (reaktive Sauerstoffspezies, ROS). Studien haben gezeigt, dass eine GCH1-Überexpression den BH4-Spiegel und die NO-Produkte in bestrahlten Hautzellen wiederherstellen, die durch ionisierende Strahlung verursachte NOS-Entkopplung umkehren und hemmen kann, wodurch die durch ionisierende Strahlung induzierte ROS eliminiert, DNA-Schäden reduziert und die Zellapoptose und die Zelle verschoben werden Altern. In Tierversuchen reduzierte die BH4-Gabe das Auftreten einer akuten Strahlenenteritis signifikant.

Diese vorliegende Studie sah eine monozentrische, prospektive, unverblindete, placebo- und randomisierte, kontrollierte klinische Phase-II-Studie vor. Zu den Forschungsthemen gehörten Patienten, die eine radikale Strahlentherapie und Chemotherapie erhielten, und Patienten, die aufgrund prognostischer Risikofaktoren eine zusätzliche Strahlentherapie zur Behandlung pathologisch diagnostizierter gynäkologischer Malignome (einschließlich Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs und Vulvakrebs) benötigten, ohne pathologische Typbeschränkungen.

Die eingeschlossenen Fälle wurden zufällig in drei Gruppen im Verhältnis 1:1:1 eingeteilt. Der Placebogruppe wurde einmal täglich eine Vitamintablette (Centrum) oral verabreicht. Den beiden Versuchsgruppen wurde BH4 oral mit einer Dosis von 100 mg einmal täglich und einer Dosis von 100 mg dreimal täglich (morgens, mittags und abends) verabreicht. Die orale Verabreichung von Pillen wurde am selben Tag der ersten Strahlenbehandlung begonnen und drei Monate nach Beendigung der Behandlung beendet. Der Verletzungsgrad der Strahlenenteritis bei den Patienten wurde wöchentlich nach Beginn der Behandlung bewertet. Sie wurde einen Monat und drei Monate nach Ende der Behandlung, einmal alle drei Monate für zwei Jahre und einmal alle sechs Monate zwischen 2 und 5 Jahren nach Ende der Behandlung ausgewertet. Der Grad von ARP und CRP wurde gemäß den Bewertungskriterien für Strahlenmorbidität der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) bewertet.

Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) wurde unter Verwendung des herkömmlichen Split-Modus (1,8 ~ 2,0) übernommen. Gy/Tag, 5 Mal/Woche. Das klinische Zielvolumen des Beckens (CTV) betrug (45~50,4) Gy/25~28 Mal, und der Boost für lokale Lymphknotenmetastasen wurde auf (60~70) Gy angehoben. Patienten mit Brachytherapie-Indikationen wurden mit Brachytherapie gemäß Bericht Nr. 89 der International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) behandelt. Die mit Radikaltherapie behandelten oder postoperativen Hochrisikopatienten erhielten eine gleichzeitige Strahlentherapie und Chemotherapie unter Verwendung eines uneingeschränkten Chemotherapieschemas.