Studie pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti BH4 u radiační enteritidy

Radioterapie je jedním z nejúčinnějších způsobů léčby zhoubných nádorů pánve. Asi 35~61% pacientů s rakovinou pánve dostává pánevní radioterapii. Přestože radioterapie významně prodlužuje dobu přežití pacientů, vyvolává poranění normálních tkání, které může poškodit pánevní a břišní orgány, přičemž nejčastějším a přetrvávajícím nežádoucím účinkem je poškození rekta. Radiační proktitida se týká poškození konečníku v důsledku radioterapie při léčbě rakoviny pánve, jako je rakovina děložního čípku, rakovina endometria, rakovina vaječníků, rakovina prostaty, rakovina konečníku a rakovina močového měchýře. Podle doby nástupu a měnícího se průběhu onemocnění ji lze rozdělit na akutní radiačně indukovanou proktitidu (ARP) a chronickou radiačně indukovanou proktitidu (CRP), přičemž prahová hodnota obvykle trvá tři měsíce. U více než 75 % pacientek podstupujících radioterapii pánve se vyvine ARP au 5 % až 20 % pacientek se rozvine CRP. Ve skutečnosti je výskyt CRP vysoce pravděpodobně podhodnocen, protože ne každý pacient se symptomy jde na klinickou intervenci. Studie ukázaly, že u 81 % pacientů, kteří podstoupili radioterapii pánve, se rozvinuly gastrointestinální symptomy, ale pouze 55 % se obrátilo na zdravotníky. Přibližně 90 % pacientů s CRP vykazovalo trvalé změny střevního návyku a u 50 % pacientů se rozvinuly různé gastrointestinální symptomy ovlivňující kvalitu jejich života. Radiační enteritida vážně ovlivňuje léčebný proces pacientů, zhoršuje prognózu a zhoršuje kvalitu života. Současnou běžnou léčbou radiační enteritidy jsou psychologická intervence, protizánětlivé léky, antibiotika, probiotika k obnovení rovnováhy střevního mikrobiomu, antioxidanty, protiprůjmová činidla a v případě potřeby chirurgická léčba. Celkový efekt léčby však nepřináší uspokojivé výsledky. Je zvláště důležité najít bezpečná a účinná preventivní a léčebná opatření pro radiační enteritidu, aby se zlepšila prognóza pacientů a zlepšila kvalita života.

Volné radikály vznikající nepřímým působením ionizujícího záření jsou považovány za jednu z hlavních příčin radiační enteritidy. Tetrahydrobiopterin (BH4), také známý jako sapropterin, je důležitým kofaktorem enzymu syntázy oxidu dusnatého (NOS). Za normálních fyziologických podmínek je guanosintrifosfátcyklohydroláza 1 (GCH1) klíčovým enzymem pro syntézu BH4. Snížení aktivity GCH1 snižuje produkci BH4, způsobuje odpojení NOS a vede ke zvýšené hladině volných kyslíkových radikálů (reaktivní formy kyslíku, ROS). Studie ukázaly, že nadměrná exprese GCH1 může obnovit hladinu BH4 a produkty NO v ozářených kožních buňkách, zvrátit a inhibovat odpojení NOS způsobené ionizujícím zářením, čímž eliminuje ROS vyvolané ionizujícím zářením, snižuje poškození DNA a oddaluje buněčnou apoptózu a buněčnou apoptózu. stárnutí. V pokusech na zvířatech podávání BH4 významně snížilo výskyt akutní radiační enteritidy.

Tato studie předpokládala jednocentrovou, prospektivní, otevřenou, placebem a randomizovanou kontrolovanou klinickou studii fáze II. Výzkumné subjekty zahrnovaly pacientky, které dostávaly radikální radioterapii a chemoterapii, a pacientky, které potřebovaly doplňkovou radioterapii kvůli prognostickým rizikovým faktorům pro léčbu patologicky diagnostikovaných gynekologických malignit (včetně rakoviny děložního čípku, rakoviny endometria a rakoviny vulvy), bez omezení patologického typu.

Zapsané případy byly náhodně rozděleny do tří skupin v poměru 1:1:1. Skupině s placebem byla podávána vitaminová tableta (Centrum) perorálně, jednou denně. Dvěma experimentálním skupinám byl podáván BH4 orálně v dávce 100 mg jednou denně a dávkou 100 mg třikrát denně (ráno, v poledne a večer). Perorální podávání pilulek bylo zahájeno ve stejný den první radiační léčby a ukončeno tři měsíce po ukončení léčby. Stupeň poranění radiační enteritidy u pacientů byl hodnocen týdně po zahájení léčby. Hodnotilo se jeden měsíc a tři měsíce po ukončení léčby, jednou za tři měsíce po dobu dvou let a jednou za šest měsíců mezi 2~5 lety po ukončení léčby. Stupeň ARP a CRP byl hodnocen podle skórovacích kritérií radiační morbidity Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Byla přijata radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT) s použitím konvenčního rozděleného režimu (1,8~2,0). Gy/den, 5x/týden. Pánevní klinický cílový objem (CTV) byl (45~50,4)Gy/25~28 krát a boost pro lokální metastázy lymfatických uzlin byl zvýšen na (60~70) Gy. Pacienti s indikací k brachyterapii byli léčeni brachyterapií podle zprávy Mezinárodní komise pro radiační jednotky a měření (ICRU) č. 89. Pacienti léčení radikální terapií nebo pooperační vysoce rizikoví pacienti dostávali souběžnou radioterapii a chemoterapii s použitím neomezeného režimu chemoterapie.