Исследование по оценке эффективности и безопасности BH4 при радиационном энтерите

Лучевая терапия является одним из наиболее эффективных методов лечения злокачественных новообразований органов малого таза. Около 35~61% пациентов с раком малого таза получают лучевую терапию таза. Хотя лучевая терапия значительно продлевает время выживания пациентов, она вызывает повреждение нормальных тканей, что может привести к повреждению органов таза и брюшной полости, при этом повреждение прямой кишки является наиболее частым и стойким побочным эффектом. Радиационный проктит относится к повреждению прямой кишки в результате лучевой терапии для лечения рака органов малого таза, такого как рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников, рак предстательной железы, рак прямой кишки и рак мочевого пузыря. В зависимости от времени возникновения и изменения течения заболевания его можно разделить на острый лучевой проктит (ОРП) и хронический радиационный проктит (СРБ), обычно принимая в качестве порога три месяца. Более чем у 75% пациентов, получающих лучевую терапию таза, развивается ARP, а у 5–20% пациентов развивается CRP. На самом деле частота СРБ, скорее всего, недооценена, поскольку не каждый пациент с симптомами обращается за клиническим вмешательством. Исследования показали, что у 81% пациентов, получавших лучевую терапию таза, развились желудочно-кишечные симптомы, но только 55% обратились к специалистам здравоохранения. Приблизительно у 90 % пациентов с CRP наблюдались постоянные изменения стула, а у 50 % пациентов развились различные желудочно-кишечные симптомы, влияющие на качество их жизни. Лучевой энтерит серьезно влияет на лечебный процесс больных, ухудшает прогноз, ухудшает качество жизни. В настоящее время распространенными методами лечения радиационного энтерита являются психологическое вмешательство, противовоспалительные препараты, антибиотики, пробиотики для восстановления баланса микробиома кишечника, антиоксиданты, противодиарейные средства и, при необходимости, хирургическое лечение. Однако общий лечебный эффект не дает удовлетворительных результатов. Особенно важно найти безопасные и эффективные меры профилактики и лечения радиационного энтерита для улучшения прогноза больных и улучшения качества жизни.

Свободные радикалы, образующиеся при непрямом действии ионизирующего излучения, считаются одной из основных причин радиационного энтерита. Тетрагидробиоптерин (BH4), также известный как сапроптерин, является важным кофактором фермента синтазы оксида азота (NOS). В нормальных физиологических условиях гуанозинтрифосфатциклогидролаза 1 (GCH1) является ключевым ферментом для синтеза BH4. Снижение активности GCH1 снижает продукцию BH4, вызывает разобщение NOS и приводит к повышенному уровню свободных радикалов кислорода (активные формы кислорода, ROS). Исследования показали, что сверхэкспрессия GCH1 может восстанавливать уровень BH4 и продукты NO в облученных клетках кожи, обращать и ингибировать разобщение NOS, вызванное ионизирующим излучением, тем самым устраняя вызванные ионизирующим излучением АФК, уменьшая повреждение ДНК и откладывая апоптоз клеток и клетки. старение. В экспериментах на животных введение BH4 значительно уменьшало возникновение острого радиационного энтерита.

Это настоящее исследование предусматривало одноцентровое, проспективное, открытое, плацебо и рандомизированное контролируемое клиническое исследование II фазы. Объектами исследования были пациентки, получавшие радикальную лучевую и химиотерапию, а также пациентки, нуждавшиеся в дополнительной лучевой терапии в связи с прогностическими факторами риска для лечения патологоанатомически диагностированных гинекологических злокачественных новообразований (включая рак шейки матки, рак эндометрия и рак вульвы), без ограничений по патологическому типу.

Зарегистрированные случаи были случайным образом разделены на три группы в соотношении 1:1:1. Группа плацебо принимала таблетку витамина (Centrum) перорально один раз в день. Двум экспериментальным группам вводили BH4 перорально в дозе 100 мг один раз в день и в дозе 100 мг три раза в день (утром, днем ​​и вечером). Пероральное введение таблеток было начато в тот же день первой лучевой терапии и прекращено через три месяца после окончания лечения. Степень поражения лучевым энтеритом у больных оценивали еженедельно после начала лечения. Его оценивали через месяц и три месяца после окончания лечения, один раз в три месяца в течение двух лет и один раз в шесть месяцев в период от 2 до 5 лет после окончания лечения. Степень ARP и CRP оценивали в соответствии с оценочными критериями радиационной заболеваемости Группы онкологии лучевой терапии (RTOG).

Была принята лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) с использованием обычного разделенного режима (1,8–2,0). Гр/день, 5 раз/неделю. Клинический целевой объем таза (CTV) составлял (45~50,4) Гр/25~28. раз, а буст для метастазирования в местные лимфатические узлы был повышен до (60~70) Гр. Пациенты с показаниями к брахитерапии лечились брахитерапией в соответствии с отчетом № 89 Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (ICRU). Пролеченные радикальной терапией или послеоперационные пациенты высокого риска получали одновременную лучевую терапию и химиотерапию, используя неограниченный режим химиотерапии.