En undersøgelse til vurdering af effektiviteten og sikkerheden af ​​BH4 i stråle enteritis

Strålebehandling er en af ​​de mest effektive behandlinger for bækkenkræftsygdomme. Omkring 35~61% af patienterne med bækkenkræft modtager bækkenstrålebehandling. Selvom strålebehandling forlænger patienternes overlevelsestid betydeligt, inducerer den en skade på det normale væv, der kan beskadige bækken- og maveorganerne, med rektalskader som den mest almindelige og vedvarende bivirkning. Strålingsproktitis refererer til endetarmsskader som følge af strålebehandling til behandling af bækkenkræft, såsom livmoderhalskræft, endometriecancer, ovariecancer, prostatacancer, endetarmskræft og blærekræft. I henhold til tidspunktet for sygdommens opståen og skiftende forløb kan den opdeles i akut strålingsinduceret proktitis (ARP) og kronisk strålingsinduceret proktitis (CRP), som normalt tager tre måneder som tærskel. Mere end 75 % af patienterne, der får bækkenstrålebehandling, udvikler ARP, og 5 %-20 % af patienterne udvikler CRP. Faktisk er forekomsten af ​​CRP højst sandsynligt undervurderet, da ikke alle patienter med symptomer går til en klinisk intervention. Undersøgelser har vist, at 81 % af de patienter, der fik bækkenstrålebehandling, udviklede gastrointestinale symptomer, men kun 55 % konsulterede sundhedspersonalet. Ca. 90 % af CRP-patienterne udviste permanente afføringsvaner, og 50 % af patienterne udviklede forskellige gastrointestinale symptomer, der påvirkede deres livskvalitet. Strålende enteritis påvirker i alvorlig grad patienternes behandlingsforløb, forværrer prognosen og forringer livskvaliteten. De nuværende almindelige behandlinger for stråle enteritis er psykologisk intervention, antiinflammatoriske lægemidler, antibiotika, probiotika for at genoprette tarmmikrobiomet, antioxidanter, antidiarrémidler og kirurgisk behandling, hvis det er nødvendigt. Den samlede behandlingseffekt giver dog ikke tilfredsstillende resultater. Det er særligt vigtigt at finde sikre og effektive forebyggende og behandlingsmæssige foranstaltninger for stråle enteritis for at forbedre patienternes prognose og forbedre livskvaliteten.

Frie radikaler produceret af den indirekte virkning af ioniserende stråling anses for at være en af ​​hovedårsagerne til stråling enteritis. Tetrahydrobiopterin (BH4), også kendt som Sapropterin, er en vigtig cofaktor af nitrogenoxidsyntase (NOS) enzymet. Under normale fysiologiske forhold er guanosintriphosphatcyclohydrolase 1 (GCH1) nøgleenzymet for syntesen af ​​BH4. Reduktion i GCH1-aktivitet sænker produktionen af ​​BH4, forårsager NOS-afkobling og fører til et forhøjet niveau af frie oxygenradikaler (reaktive oxygenarter, ROS). Undersøgelser har vist, at GCH1-overekspression kan genoprette BH4-niveau og NO-produkter i bestrålede hudceller, vende og hæmme NOS-afkoblingen forårsaget af ioniserende stråling, og derved eliminere den ioniserende stråling-inducerede ROS, reducere DNA-skade og udsætte celleapoptose og celle. aldring. I dyreforsøg reducerede BH4-administration signifikant forekomsten af ​​akut strålings enteritis.

Denne nuværende undersøgelse forudså et enkelt-center, prospektivt, åbent, placebo og randomiseret kontrolleret fase II klinisk studie. Undersøgelsesemnerne omfattede patienter, som modtog radikal strålebehandling og kemoterapi, og patienter, som havde behov for supplerende strålebehandling på grund af prognostiske risikofaktorer til behandling af patologisk diagnosticerede gynækologiske maligniteter (herunder livmoderhalskræft, endometriecancer og vulvacancer), uden patologisk type begrænsninger.

De indskrevne tilfælde blev tilfældigt opdelt i tre grupper i forholdet 1:1:1. Placebogruppen fik en vitamintablet (Centrum) oralt en gang dagligt. De to forsøgsgrupper blev administreret BH4 oralt med en dosis på 100 mg én gang dagligt og en dosis på 100 mg tre gange dagligt (morgen, middag og aften). Den orale administration af piller blev påbegyndt samme dag som den første strålebehandling og sluttede tre måneder efter behandlingens afslutning. Skadegraden af ​​strålingenteritis blandt patienterne blev evalueret ugentligt efter behandlingens start. Det blev evalueret en måned og tre måneder efter afslutningen af ​​behandlingen, en gang hver tredje måned i to år og en gang hver sjette måned mellem 2~5 år efter behandlingens afslutning. Graden af ​​ARP og CRP blev evalueret i henhold til strålingsmorbiditetsscoringskriterierne fra Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) blev vedtaget ved brug af den konventionelle split-tilstand (1,8~2,0) Gy/dag, 5 gange/uge. Det kliniske bækkenmålvolumen (CTV) var (45~50,4)Gy/25~28 gange, og boostet for lokale lymfeknudemetastaser blev hævet til (60~70) Gy. Patienter med indikationer for brachyterapi blev behandlet med brachyterapi efter den internationale kommission for strålingsenheder og -målinger (ICRU) rapport nr. 89. De radikale terapi-behandlede eller postoperative højrisikopatienter modtog samtidig strålebehandling og kemoterapi ved hjælp af ubegrænset kemoterapi.