Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo BH4 w popromiennym zapaleniu jelit

Radioterapia jest jedną z najskuteczniejszych metod leczenia nowotworów miednicy mniejszej. Około 35~61% pacjentek z rakiem miednicy otrzymuje radioterapię miednicy. Chociaż radioterapia znacznie wydłuża czas przeżycia pacjentów, powoduje uszkodzenie prawidłowych tkanek, które może uszkodzić narządy miednicy i jamy brzusznej, przy czym najczęściej występującym i utrzymującym się działaniem niepożądanym jest uszkodzenie odbytnicy. Popromienne zapalenie odbytnicy odnosi się do uszkodzenia odbytnicy w wyniku radioterapii w leczeniu raka miednicy, takiego jak rak szyjki macicy, rak endometrium, rak jajnika, rak prostaty, rak odbytnicy i rak pęcherza moczowego. W zależności od czasu wystąpienia i zmiennego przebiegu choroby można ją podzielić na ostre popromienne zapalenie odbytnicy (ARP) i przewlekłe popromienne zapalenie odbytnicy (CRP), zwykle trwające trzy miesiące jako próg. Ponad 75% pacjentek poddawanych radioterapii miednicy rozwija ARP, a 5%-20% pacjentek rozwija CRP. W rzeczywistości częstość występowania CRP jest z dużym prawdopodobieństwem niedoszacowana, ponieważ nie każdy pacjent z objawami zgłasza się na interwencję kliniczną. Badania wykazały, że u 81% pacjentek poddawanych radioterapii miednicy wystąpiły objawy żołądkowo-jelitowe, ale tylko u 55% konsultowano się z pracownikami służby zdrowia. Około 90% pacjentów z CRP wykazywało trwałe zmiany nawyków jelitowych, a u 50% pacjentów rozwinęły się różne objawy żołądkowo-jelitowe wpływające na jakość ich życia. Popromienne zapalenie jelit poważnie wpływa na proces leczenia chorych, pogarsza rokowanie i pogarsza jakość życia. Obecne powszechne metody leczenia popromiennego zapalenia jelit to interwencja psychologiczna, leki przeciwzapalne, antybiotyki, probiotyki w celu przywrócenia równowagi mikrobiomu jelitowego, przeciwutleniacze, środki przeciwbiegunkowe i leczenie chirurgiczne, jeśli to konieczne. Jednak ogólny efekt leczenia nie daje zadowalających rezultatów. Szczególnie ważne jest znalezienie bezpiecznych i skutecznych metod profilaktyki i leczenia popromiennego zapalenia jelit w celu poprawy rokowania pacjentów i poprawy jakości życia.

Wolne rodniki powstające w wyniku pośredniego działania promieniowania jonizującego są uważane za jedną z głównych przyczyn popromiennego zapalenia jelit. Tetrahydrobiopteryna (BH4), znana również jako sapropteryna, jest ważnym kofaktorem enzymu syntazy tlenku azotu (NOS). W normalnych warunkach fizjologicznych, cyklohydrolaza trifosforanu guanozyny 1 (GCH1) jest kluczowym enzymem w syntezie BH4. Zmniejszenie aktywności GCH1 obniża produkcję BH4, powoduje rozprzęganie NOS i prowadzi do podwyższonego poziomu wolnych rodników tlenowych (reaktywnych form tlenu, ROS). Badania wykazały, że nadmierna ekspresja GCH1 może przywrócić poziom BH4 i produktów NO w napromieniowanych komórkach skóry, odwrócić i zahamować rozprzęganie NOS spowodowane promieniowaniem jonizującym, eliminując w ten sposób ROS wywołane promieniowaniem jonizującym, zmniejszając uszkodzenia DNA i opóźniając apoptozę komórek i starzenie się. W doświadczeniach na zwierzętach podawanie BH4 znacznie zmniejszyło występowanie ostrego popromiennego zapalenia jelit.

Niniejsze badanie przewidywało jednoośrodkowe, prospektywne, otwarte badanie kliniczne II fazy z placebo i randomizacją. Badaniem objęto pacjentki, które otrzymały radykalną radioterapię i chemioterapię oraz pacjentki, które ze względu na rokownicze czynniki ryzyka wymagały uzupełniającej radioterapii w leczeniu rozpoznanych patologicznie nowotworów ginekologicznych (m.in. raka szyjki macicy, raka trzonu macicy i raka sromu), bez ograniczeń typu patologicznego.

Zarejestrowanych chorych podzielono losowo na trzy grupy w stosunku 1:1:1. Grupie placebo podawano doustnie tabletkę witaminową (Centrum) raz dziennie. Dwóm grupom doświadczalnym podawano BH4 doustnie w dawce 100 mg raz dziennie iw dawce 100 mg trzy razy dziennie (rano, w południe i wieczorem). Doustne podawanie tabletek rozpoczęto tego samego dnia pierwszej radioterapii i zakończono po trzech miesiącach od zakończenia leczenia. Stopień uszkodzenia popromiennego zapalenia jelit wśród pacjentów oceniano co tydzień po rozpoczęciu leczenia. Oceniano go miesiąc i trzy miesiące po zakończeniu leczenia, raz na trzy miesiące przez dwa lata i raz na sześć miesięcy w okresie 2-5 lat po zakończeniu leczenia. Stopień ARP i CRP oceniono zgodnie z kryteriami oceny zachorowalności na promieniowanie Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

Przyjęto radioterapię z modulacją intensywności (IMRT) przy użyciu konwencjonalnego trybu podziału (1,8 ~ 2,0) Gy/dzień, 5 razy/tydzień. Docelowa kliniczna objętość miednicy (CTV) wynosiła (45~50,4) Gy/25~28 razy, a impuls dla przerzutów do lokalnych węzłów chłonnych wzrósł do (60~70) Gy. Pacjenci ze wskazaniami do brachyterapii byli leczeni brachyterapią zgodnie z raportem nr 89 Międzynarodowej Komisji ds. Jednostek i Pomiarów Promieniowania (ICRU). Pacjenci leczeni radykalną lub pooperacyjni z grupy wysokiego ryzyka otrzymywali jednoczesną radioterapię i chemioterapię, stosując nieograniczony schemat chemioterapii.