Um estudo para avaliar a eficácia e segurança do BH4 na enterite por radiação

A radioterapia é um dos tratamentos mais eficazes para neoplasias pélvicas. Cerca de 35~61% dos pacientes com câncer pélvico recebem radioterapia pélvica. Embora a radioterapia prolongue significativamente o tempo de sobrevida dos pacientes, ela induz uma lesão nos tecidos normais que pode danificar os órgãos pélvicos e abdominais, sendo o dano retal o efeito adverso mais comum e persistente. A proctite por radiação refere-se ao dano retal como resultado da radioterapia para o tratamento de câncer pélvico, como câncer cervical, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer retal e câncer de bexiga. De acordo com o tempo de início e evolução da doença, ela pode ser dividida em proctite aguda induzida por radiação (PRA) e proctite crônica induzida por radiação (PCR), geralmente levando três meses como limiar. Mais de 75% dos pacientes que recebem radioterapia pélvica desenvolvem PRA e 5% a 20% dos pacientes desenvolvem PCR. De fato, é muito provável que a incidência de PCR seja subestimada, uma vez que nem todo paciente com sintomas vai para uma intervenção clínica. Estudos demonstraram que 81% dos pacientes que receberam radioterapia pélvica desenvolveram sintomas gastrointestinais, mas apenas 55% consultaram os profissionais de saúde. Aproximadamente 90% dos pacientes com PCR exibiram alterações permanentes do hábito intestinal e 50% dos pacientes desenvolveram vários sintomas gastrointestinais que afetaram sua qualidade de vida. A enterite por radiação afeta seriamente o processo de tratamento dos pacientes, piora o prognóstico e prejudica a qualidade de vida. Os tratamentos comuns atuais para enterite por radiação são intervenção psicológica, antiinflamatórios, antibióticos, probióticos para reequilibrar o microbioma intestinal, antioxidantes, agentes antidiarreicos e tratamento cirúrgico, se necessário. No entanto, o efeito geral do tratamento não produz resultados satisfatórios. É particularmente importante encontrar medidas preventivas e de tratamento seguras e eficazes para a enterite por radiação para melhorar o prognóstico dos pacientes e melhorar a qualidade de vida.

Os radicais livres produzidos pela ação indireta da radiação ionizante são considerados uma das principais causas de enterite por radiação. Tetrahidrobiopterina (BH4), também conhecida como Sapropterina, é um importante cofator da enzima óxido nítrico sintase (NOS). Em condições fisiológicas normais, a guanosina trifosfato ciclohidrolase 1 (GCH1) é a enzima chave para a síntese de BH4. A redução na atividade de GCH1 diminui a produção de BH4, causa desacoplamento de NOS e leva a um nível elevado de radicais livres de oxigênio (espécies reativas de oxigênio, ROS). Estudos demonstraram que a superexpressão de GCH1 pode restaurar o nível de BH4 e produtos de NO em células da pele irradiadas, reverter e inibir o desacoplamento de NOS causado pela radiação ionizante, eliminando assim as ROS induzidas por radiação ionizante, reduzindo os danos ao DNA e adiando a apoptose celular e envelhecimento. Em experimentos com animais, a administração de BH4 reduziu significativamente a ocorrência de enterite aguda por radiação.

Este estudo previa um estudo clínico de fase II, prospectivo, aberto, placebo e controlado randomizado, de um único centro. Os sujeitos da pesquisa incluíram pacientes que receberam radioterapia radical e quimioterapia e pacientes que necessitaram de radioterapia complementar devido a fatores de risco prognósticos para o tratamento de neoplasias ginecológicas diagnosticadas patologicamente (incluindo câncer cervical, câncer endometrial e câncer vulvar), sem restrições de tipo patológico.

Os casos inscritos foram divididos aleatoriamente em três grupos na proporção de 1:1:1. O grupo placebo recebeu um comprimido de vitamina (Centrum) por via oral, uma vez ao dia. Os dois grupos experimentais receberam BH4 por via oral, na dose de 100 mg, uma vez ao dia, e na dose de 100 mg, três vezes ao dia (manhã, meio-dia e noite). A administração oral de comprimidos foi iniciada no mesmo dia do primeiro tratamento com radiação e encerrada três meses após o término do tratamento. O grau de lesão da enterite por radiação entre os pacientes foi avaliado semanalmente após o início do tratamento. Foi avaliado um mês e três meses após o término do tratamento, uma vez a cada três meses por dois anos e uma vez a cada seis meses entre 2~5 anos após o término do tratamento. O grau de ARP e CRP foi avaliado de acordo com os critérios de pontuação de morbidade por radiação do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG).

Foi adotada radioterapia de intensidade modulada (IMRT), utilizando o modo split convencional,(1,8~2,0) Gy/dia, 5 vezes/semana. O volume alvo clínico pélvico (CTV) foi (45~50,4)Gy/25~28 vezes, e o reforço para metástase de linfonodos locais foi aumentado para (60 ~ 70) Gy. Os pacientes com indicações para braquiterapia foram tratados com braquiterapia de acordo com o Relatório nº 89 da Comissão Internacional de Unidades e Medidas de Radiação (ICRU). Os pacientes tratados com terapia radical ou de alto risco no pós-operatório receberam radioterapia e quimioterapia concomitantes, utilizando esquema quimioterápico irrestrito.