Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza del BH4 nell'enterite da radiazioni

La radioterapia è uno dei trattamenti più efficaci per le neoplasie pelviche. Circa il 35~61% dei pazienti con carcinoma pelvico riceve radioterapia pelvica. Sebbene la radioterapia prolunghi significativamente il tempo di sopravvivenza dei pazienti, induce una lesione ai tessuti normali che può danneggiare gli organi pelvici e addominali, con danno rettale come effetto avverso più comune e persistente. La proctite da radiazioni si riferisce al danno rettale a seguito della radioterapia per il trattamento del cancro pelvico come il cancro cervicale, il cancro dell'endometrio, il cancro ovarico, il cancro alla prostata, il cancro del retto e il cancro alla vescica. A seconda del tempo di insorgenza e del decorso variabile della malattia, può essere suddivisa in proctite indotta da radiazioni acuta (ARP) e proctite indotta da radiazioni cronica (CRP), che di solito richiede tre mesi come soglia. Più del 75% dei pazienti sottoposti a radioterapia pelvica sviluppa ARP e il 5%-20% dei pazienti sviluppa CRP. In effetti, è molto probabile che l'incidenza della PCR venga sottostimata, poiché non tutti i pazienti con sintomi richiedono un intervento clinico. Gli studi hanno dimostrato che l'81% dei pazienti sottoposti a radioterapia pelvica ha sviluppato sintomi gastrointestinali, ma solo il 55% ha consultato gli operatori sanitari. Circa il 90% dei pazienti con CRP ha mostrato cambiamenti permanenti delle abitudini intestinali e il 50% dei pazienti ha sviluppato vari sintomi gastrointestinali che incidono sulla loro qualità di vita. L'enterite da radiazioni influisce seriamente sul processo di trattamento dei pazienti, peggiora la prognosi e compromette la qualità della vita. Gli attuali trattamenti comuni per l'enterite da radiazioni sono l'intervento psicologico, i farmaci antinfiammatori, gli antibiotici, i probiotici per riequilibrare il microbioma intestinale, gli antiossidanti, gli agenti antidiarroici e il trattamento chirurgico, se necessario. Tuttavia, l'effetto complessivo del trattamento non produce risultati soddisfacenti. È particolarmente importante trovare misure preventive e terapeutiche sicure ed efficaci per l'enterite da radiazioni per migliorare la prognosi dei pazienti e migliorare la qualità della vita.

I radicali liberi prodotti dall'azione indiretta delle radiazioni ionizzanti sono considerati una delle principali cause di enterite da radiazioni. La tetraidrobiopterina (BH4), nota anche come sapropterina, è un importante cofattore dell'enzima ossido nitrico sintasi (NOS). In condizioni fisiologiche normali, la guanosina trifosfato cicloidrolasi 1 (GCH1) è l'enzima chiave per la sintesi di BH4. La riduzione dell'attività di GCH1 riduce la produzione di BH4, provoca il disaccoppiamento del NOS e porta a un livello elevato di radicali liberi dell'ossigeno (specie reattive dell'ossigeno, ROS). Gli studi hanno dimostrato che la sovraespressione di GCH1 può ripristinare il livello di BH4 e i prodotti NO nelle cellule della pelle irradiate, invertire e inibire il disaccoppiamento del NOS causato dalle radiazioni ionizzanti, eliminando così i ROS indotti dalle radiazioni ionizzanti, riducendo il danno al DNA e posticipando l'apoptosi cellulare e la cellula invecchiamento. Negli esperimenti sugli animali, la somministrazione di BH4 ha ridotto significativamente l'insorgenza di enterite acuta da radiazioni.

Il presente studio prevedeva uno studio clinico di fase II monocentrico, prospettico, in aperto, placebo e controllato randomizzato. I soggetti della ricerca includevano i pazienti sottoposti a radioterapia e chemioterapia radicali e pazienti che necessitavano di radioterapia supplementare a causa di fattori di rischio prognostici per il trattamento di neoplasie ginecologiche diagnosticate patologicamente (inclusi carcinoma cervicale, carcinoma endometriale e carcinoma vulvare), senza restrizioni di tipo patologico.

I casi arruolati sono stati divisi casualmente in tre gruppi in un rapporto di 1:1:1. Al gruppo placebo è stata somministrata una compressa vitaminica (Centrum) per via orale, una volta al giorno. Ai due gruppi sperimentali è stato somministrato BH4 per via orale, con una dose di 100 mg, una volta al giorno, e una dose di 100 mg, tre volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera). La somministrazione orale delle pillole è iniziata lo stesso giorno del primo trattamento radioterapico ed è terminata tre mesi dopo la fine del trattamento. Il grado di lesione dell'enterite da radiazioni tra i pazienti è stato valutato settimanalmente dopo l'inizio del trattamento. È stato valutato un mese e tre mesi dopo la fine del trattamento, una volta ogni tre mesi per due anni e una volta ogni sei mesi tra 2 e 5 anni dopo la fine del trattamento. Il grado di ARP e CRP è stato valutato in base ai criteri di valutazione della morbilità da radiazioni del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG).

È stata adottata la radioterapia a intensità modulata (IMRT), utilizzando la modalità divisa convenzionale, (1,8 ~ 2,0) Gy/giorno, 5 volte/settimana. Il volume target clinico pelvico (CTV) era (45~50,4)Gy/25~28 volte, e la spinta per le metastasi dei linfonodi locali è stata aumentata a (60 ~ 70) Gy. I pazienti con indicazioni per la brachiterapia sono stati trattati con brachiterapia seguendo il rapporto n. 89 della Commissione internazionale sulle unità e misure di radiazione (ICRU). I pazienti ad alto rischio trattati con terapia radicale o postoperatori hanno ricevuto una radioterapia e chemioterapia simultanee, utilizzando un regime chemioterapico illimitato.