G3-NETおよびNECの治療のためのシンチリマブとIBI310およびスルファチニブの併用 (NESSIE)

包含基準:

• この研究に参加する患者は、次の基準をすべて満たさなければなりません。

  1. この研究を十分に認識しており、インフォームド・コンセントフォームに自発的に署名すること（インフォームド・コンセントフォームは、治験固有の手順を実行する前に署名する必要があります）。
  2. 18 ～ 75 歳 (両端を含む)。
  3. 組織学的または細胞学的に手術不能または転移性の高悪性度神経内分泌新生物を有する患者（Ki67指数＞20％、または高倍率視野あたり有糸分裂数が20以上）。
  4. 標準治療を受けられなかった患者（以前の治療で進行している、または治療毒性や副作用が許容できない）、または標準治療が受けられない患者（標準治療に不耐性で治験責任医師が治療不適と判断した患者を含む）標準治療、または標準治療を受けることを拒否した人）、または標準治療計画がない人。
  5. 明らかな測定可能な病変がある（RECIST 1.1による）。 その病変が以前に局所治療（放射線療法、アブレーション、血管インターベンションなど）を受けた唯一の病変である場合、その病変における疾患進行の明確な画像証拠がなければなりません。
  6. 腫瘍標本を提供することに同意する（病理学的グレードのさらなる診断、PD-L1発現およびリンパ球浸潤の検出のため）。
  7. ECOG パフォーマンス ステータスは 0 または 1。
  8. 脳転移は、以下の条件を満たす限り、局所治療後に無症候性または安定している場合に登録が許可されます。

  1) 測定可能な病変が中枢神経系の外にある 2) 中枢神経系の症状がない、または少なくとも 2 週間症状の悪化がない 3) グルココルチコイド治療を受けていない、または治験薬の最初の投与前 7 日以内にグルココルチコイド治療を中止している。

  9. 患者は緩和放射線療法を受けることが許可されたが、試験治療の初回投与の14日前に終了し、放射線関連毒性はグレード1以下（CTCAE5.0）に戻った。 10. 予測生存期間は 3 か月以上。 11. 十分な臓器機能を有し、初回投与前7日以内の臨床検査が以下の要件を満たしている患者：

  1. 顆粒球コロニー刺激因子または他の造血刺激因子を使用せずに、14 日以内に絶対好中球数 (ANC) ≥1.5x109/L。
  2. 輸血または血液製剤の使用なしで、14日以内に血小板数が100×109/L以上。
  3. 14日以内にヘモグロビン≧9 g/dL（輸血またはエリスロポエチンなし）。
  4. 総ビリルビン ≤1.5 × 正常上限 (ULN);総ビリルビン > 1.5×ULN などですが、直接ビリルビン ≤ ULN も許可されました。
  5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（肝転移のある患者ではALTまたはAST≤5×ULN）。
  6. 血清クレアチニン≤1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス速度≧60 mL /分（Cockcroft-Gault公式に従って計算）。
  7. 良好な凝固機能。国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 ULN として定義されます。
  8. 正常な甲状腺機能。正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン (TSH) として定義されます。 ベースライン TSH が正常範囲外の場合、合計 T3 (または FT3) と FT4 が正常範囲内の被験者を登録できます。甲状腺ホルモン補充療法によってのみ制御できる甲状腺機能低下症も登録できます。
  9. 心筋酵素プロファイルが正常範囲内である（単純な検査異常が臨床的に重大ではないと研究者が総合的に判断した場合、患者の登録が許可される）。 12. 妊娠の可能性のある女性は、最初の投与前 (サイクル 1 の 1 日目) の 3 日以内に尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿妊娠検査結果が陰性であることが確認できない場合は、血液妊娠検査が必要です。 すべての女性患者は、自然に閉経後であるか、人工閉経を受けたか、または外科的に無菌である（例、子宮摘出術、両側付属器摘出術）場合を除き、妊娠の可能性があるとみなされる。

  13. 妊娠のリスクがある場合、妊娠の可能性のある男性または女性の患者は、治験期間中および治験薬の最後の投与後120日以内に効果的な避妊法（失敗率1％以下）を自発的に使用する。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかが満たされる場合、被験者はこの研究から除外されなければなりません。

  1. 過去5年間に他の悪性腫瘍が存在した（効果的に制御された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌および子宮頸部上皮内癌を除く）。
  2. 現在介入臨床研究に参加している、または最初の投与前の4週間以内に別の治験薬または医療機器による治療を受けている。
  3. -抗（PD-1）抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激経路またはチェックポイント経路に作用するその他の抗体（OX-40、 CD137など）、抗VEGF/VEGFR標的薬。
  4. 症状が進行中の甲状腺機能異常がある、またはスクリーニング時に治療が必要な甲状腺機能異常がある（甲状腺ホルモン補充療法で制御できる甲状腺機能低下症のみが含まれます）。
  5. -初回投与前の2週間以内に、独自の漢方薬または免疫調節薬（胸水の局所制御を除く、チモシン、インターフェロン、インターロイキンを含む）による抗神経内分泌腫瘍による全身療法を受けた。
  6. -体系的な治療（緩和薬、グルココルチコイド、免疫抑制剤など）を必要とする活動性の自己免疫疾患を患っている患者、または過去2年間に自己免疫疾患の病歴がある患者。 代替療法（例： チロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理学的グルココルチコイド）は、全身性とはみなされません。
  7. -初回投与前7日以内の免疫抑制剤の使用。これには、点鼻スプレー、吸入、その他の経路による局所グルココルチコイド、または生理的用量での全身グルココルチコイドは含まれません。 注: 生理学的用量のグルココルチコイド (プレドニゾンの 10 mg/日以下または同等の用量) は許可されます。
  8. 制御不能な悪性胸水、腹水または心嚢液貯留（浸出液の排出が必要ない患者、または浸出液の顕著な増加がなく3日間排出を停止した患者もグループに含めることができます）。
  9. 併用薬の投与中、または最初の投与前の1週間または5半減期（いずれか長い方）以内のCYP3A強力または中程度の誘導剤の使用（付録3）。
  10. 現在、活動性の胃および十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、または切除されていない腫瘍での活動性出血、または重篤な胃腸障害、あるいは消化管の出血や穿孔を引き起こす可能性のあるその他の症状を患っている患者;
  11. -初回投与前2か月以内に明らかな出血傾向の証拠または病歴がある患者。 (2ヶ月以内の出血>30mL、吐血、黒い便)、喀血(4週間以内>鮮血>5mL);
  12. 同種臓器移植（角膜移植を除く）または同種造血幹細胞移植。
  13. -治験薬（シンチリマブ、IBI310、スルファチニブ）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴、または他のモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーの既往歴。
  14. 経口薬に影響を与える複数の要因がある患者（嚥下不能、胃腸切除後、慢性下痢、腸閉塞など）。
  15. 以前の抗腫瘍治療による毒性がグレード0または1に戻らない（脱毛を除く）。
  16. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体陽性。

  17. 未治療の活動性B型肝炎（研究センターの検査部門においてHBV-DNAコピー数が正常値の上限を超えるHBs抗原陽性と定義される）。

      注: 以下の基準を満たす B 型肝炎被験者も登録できます。

  1) 初回投与前のHBVウイルス量が1000コピー/mL(200IU/mL)未満。 被験者はウイルスの再活性化を避けるために抗HBV療法を受けるべきです。 2) HBc（+）、HBsAg（-）、抗HBS（-）、およびHBVウイルス量（-）を有する患者の場合、予防的な抗HBV療法は必要ありません。ただし、ウイルスの再活性化を厳密に監視する必要があります。

  18.既知の陽性C型肝炎ウイルス抗体（HCV Ab）およびHCV RNA > 1×103コピー/mLを有する患者。

  19. 最初の投与前または研究中の4週間以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。注: 季節性インフルエンザに対する注射用不活化ウイルスワクチンの受け入れは、初回接種前 30 日以内に許可されます。鼻腔内投与される弱毒生インフルエンザワクチンは許可されていません。

  20. 妊娠中（投与前の妊娠検査陽性）または授乳中の女性。

  21. 重篤なまたは制御不能な全身疾患の存在。

  22. 他の疾患、代謝障害、身体検査の異常、検査結果の異常、または治験製品の使用を禁止したり、研究結果の解釈に影響を与えたり、患者を高いリスクにさらしたりする可能性があると研究者が疑うその他の状態。