Синтилимаб в сочетании с IBI310 и суруфатинибом для лечения G3-NET и NEC (NESSIE)

Критерии включения:

• Пациенты, включенные в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. полностью осведомлены об этом исследовании и добровольно подписали форму информированного согласия (форма информированного согласия должна быть подписана до выполнения какой-либо процедуры, связанной с исследованием);
  2. 18-75 лет (включительно);
  3. Гистологически или цитологически подтвержденные пациенты с неоперабельным или метастатическим нейроэндокринным новообразованием высокой степени злокачественности (индекс Ki67 > 20% или с числом митозов более 20 митозов в поле большого увеличения);
  4. Пациенты, которым не удалось получить стандартное лечение (прогрессирование на предшествующем лечении, или токсичность и побочные эффекты лечения не переносятся), или которые не могут получать стандартное лечение (включая пациентов с непереносимостью стандартного лечения, которые, по мнению исследователя, не подходят для стандартное лечение или которые отказываются от стандартного лечения), или у которых нет стандартного плана лечения;
  5. Наличие четких поддающихся измерению поражений (согласно RECIST 1.1). Если поражение является единственным, которое ранее подвергалось местному лечению (лучевая терапия, абляция, вмешательство на сосудах и т. д.), должны быть четкие визуальные доказательства прогрессирования заболевания в этом поражении;
  6. Согласитесь предоставить образцы опухоли (для дальнейшей диагностики патологической степени, обнаружения экспрессии PD-L1 и лимфоцитарной инфильтрации);
  7. статус производительности ECOG 0 или 1;
  8. Метастазы в головной мозг могут быть бессимптомными или стабильными после местного лечения, если они соответствуют следующим условиям:

  1) Поддающиеся измерению поражения находятся за пределами центральной нервной системы 2) Отсутствие симптомов со стороны центральной нервной системы или обострения симптомов в течение как минимум 2 недель 3) Отсутствие лечения глюкокортикоидами или прекращение лечения глюкокортикоидами в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  9. Пациентам разрешили пройти паллиативную лучевую терапию, но она закончилась за 14 дней до первой дозы исследуемого лечения, и связанная с облучением токсичность вернулась к степени 1 или ниже (CTCAE5.0); 10. Прогнозируемая выживаемость ≥ 3 месяцев; 11. Пациенты с адекватными функциями органов, лабораторные исследования которых в течение 7 дней до введения первой дозы соответствуют следующим требованиям:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л в течение 14 дней без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или другого гемопоэтического стимулирующего фактора.
  2. Количество тромбоцитов ≥100×109/л в течение 14 дней без переливания крови или использования продуктов крови.
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл в течение 14 дней без переливания крови или эритропоэтина.
  4. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН); Например, общий билирубин > 1,5×ВГН, но также допускается прямой билирубин ≤ ВГН.
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (АЛТ или АСТ ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печень).
  6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН и скорость клиренса креатинина ≥60 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта).
  7. Хорошая функция свертывания, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​ВГН;
  8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, могут быть зачислены субъекты с общим Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормы; Может быть зачислен гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной терапией гормонами щитовидной железы;
  9. Ферментный профиль миокарда в пределах нормы (если исследователь комплексно установит, что простое лабораторное отклонение не является клинически значимым, больных допускают к включению); 12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 3 дней до первой дозы (1-й день цикла 1). Если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность по крови. Все пациентки женского пола будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в естественном постменопаузе, не перенесли искусственную менопаузу или не являются хирургически стерильными (например, гистерэктомия, двусторонняя аднексэктомия).

  13. Если существует риск зачатия, пациенты мужского или женского пола детородного возраста добровольно добровольно используют эффективные методы контрацепции (частота неудач ≤ 1%) во время исследования и в течение 120 дней после последнего введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъекты должны быть исключены из этого исследования при соблюдении любого из следующих критериев:

  1. Наличие других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи и рака in situ шейки матки, которые эффективно контролировались);
  2. В настоящее время участвуете в интервенционном клиническом исследовании или лечились другим исследуемым препаратом или медицинским оборудованием в течение 4 недель до первой дозы;
  3. Предыдущее использование анти-(PD-1), анти-PD-L1, анти-PD-L2 или CTLA-4 антитела или любого другого антитела, действующего на костимулирующие Т-клетки или пути контрольных точек (включая, но не ограничиваясь, OX-40, CD137 и др.), анти-VEGF/VEGFR-направленные препараты;
  4. Наличие нарушений функции щитовидной железы с сохраняющимися симптомами или требующими лечения при скрининге (может быть включен только гипотиреоз, который можно контролировать с помощью заместительной терапии гормонами щитовидной железы);
  5. Получал системную терапию при нейроэндокринной опухоли патентованными китайскими препаратами или иммуномодулирующими препаратами (в т.ч. тимозин, интерферон и интерлейкин, кроме местного контроля плеврального выпота) в течение 2 нед до введения первой дозы;
  6. Пациенты с любыми активными аутоиммунными заболеваниями, требующими систематического лечения (например, паллиативными препаратами, глюкокортикоидами или иммунодепрессантами) или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе за последние 2 года. Альтернативные методы лечения (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при дисфункции надпочечников или гипофиза) не считаются системными;
  7. Использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до первой дозы, за исключением местных глюкокортикоидов в виде назального спрея, ингаляций или других путей или системных глюкокортикоидов в физиологических дозах. Примечание: разрешены физиологические дозы глюкокортикоидов (≤10 мг/сутки преднизона или эквивалентной дозы);
  8. Неконтролируемый злокачественный гидроторакс, асцит или перикардиальный выпот (в группу могут быть включены пациенты, не нуждающиеся в дренировании выпота или остановившие дренирование на 3 дня без значительного увеличения выпота);
  9. Использование мощных или умеренных индукторов CYP3A во время приема сопутствующих препаратов или в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы (Приложение 3);
  10. Пациенты, у которых в настоящее время имеется активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит или активное кровотечение в нерезецированной опухоли, или серьезные желудочно-кишечные расстройства, или другие состояния, которые могут вызвать кровотечение или перфорацию желудочно-кишечного тракта;
  11. Пациенты с признаками или анамнезом очевидной склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до первой дозы. (кровотечение в течение 2 месяцев > 30 мл, кровавая рвота, черный кал), кровохарканье (в течение 4 недель > 5 мл свежей крови);
  12. Аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
  13. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу исследуемым препаратам (синтилимаб, IBI310, суруфатиниб), или в анамнезе тяжелая аллергия на любое другое моноклональное антитело.
  14. Пациенты с множественными факторами, влияющими на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
  15. Токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения, которая не возвращается к степени 0 или 1 (за исключением выпадения волос);
  16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);

  17. Нелеченый активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный с числом копий HBV-ДНК выше верхней границы нормального значения в лабораторном отделении исследовательского центра);

      Примечание. Также могут быть зачислены субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям:

  1) Вирусная нагрузка ВГВ до первоначального введения < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл). Субъекты должны получать анти-HBV-терапию, чтобы избежать реактивации вируса. 2) Для пациентов с HBc (+), HBsAg (-), анти-HBS (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическая анти-HBV-терапия не требуется, но требуется тщательный мониторинг реактивации вируса;

  18. Пациенты с известным положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) и РНК HCV > 1 × 103 копий/мл;

  19. Вакцинация любой живой или аттенуированной живой вакциной в течение 4 недель до первой дозы или во время исследования; Примечание: прием инъекционной инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа разрешен в течение 30 дней до первой дозы; Интраназальное введение живых аттенуированных гриппозных вакцин не допускается;

  20. Беременные (положительный тест на беременность до введения) или кормящие женщины;

  21. Наличие любого серьезного или неконтролируемого системного заболевания;

  22. Другое заболевание, нарушение обмена веществ, аномалия физического осмотра, аномальный результат лабораторных исследований или любое другое состояние, которое, по мнению исследователей, может запретить использование исследуемого продукта, повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациента высокому риску.