Sintilimabi yhdistettynä IBI310:n ja surufatinibin kanssa G3-NETin ja NEC:n hoitoon (NESSIE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tähän tutkimukseen osallistuneiden potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

  1. Täysin tietoinen tästä tutkimuksesta ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen lomake (tietoisen suostumuksen lomake on allekirjoitettava ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn suorittamista);
  2. 18–75-vuotiaat (mukaan lukien);
  3. Histologisesti tai sytologisesti varmistetut potilaat, joilla on leikkauskelvoton tai metastaattinen korkea-asteinen neuroendokriininen kasvain (Ki67-indeksi > 20 % tai mitoosiluku on yli 20 mitoosia suurtehokenttää kohti);
  4. Potilaat, jotka eivät ole saaneet tavanomaista hoitoa (ovat edenneet aiemmassa hoidossa tai hoidon toksisuutta ja sivuvaikutuksia ei siedä) tai jotka eivät voi saada tavanomaista hoitoa (mukaan lukien potilaat, jotka eivät siedä tavanomaista hoitoa ja jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi tavanomainen hoito tai jotka kieltäytyvät saamasta tavanomaista hoitoa) tai joilla ei ole vakiohoitosuunnitelmaa;
  5. Selkeät mitattavissa olevat leesiot (RECIST 1.1:n mukaan). Jos leesio on ainoa, joka on saanut aikaisempaa paikallista hoitoa (sädehoitoa, ablaatiota, verisuoniinterventiota jne.), taudin etenemisestä kyseisessä vauriossa on oltava selkeät kuvantamisnäytöt;
  6. suostua toimittamaan kasvainnäytteitä (patologisen asteen lisädiagnoosia, PD-L1:n ilmentymisen ja lymfosyytti-infiltraation havaitsemista varten);
  7. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1;
  8. Aivometastaasit ovat oireettomia tai pysyviä paikallisen hoidon jälkeen, kunhan ne täyttävät seuraavat ehdot:

  1) Mitattavissa olevat leesiot ovat keskushermoston ulkopuolella. 2) Ei keskushermoston oireita tai oireiden pahenemista vähintään 2 viikkoon 3) Ei glukokortikoidihoitoa tai glukokortikoidihoidon lopettamista 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  9. Potilaiden sallittiin saada palliatiivista sädehoitoa, mutta se päättyi 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja säteilyyn liittyvä toksisuus palasi asteeseen 1 tai sitä alempaan (CTCAE5.0); 10. Arvioitu eloonjäämisaika ≥ 3 kuukautta; 11. Potilaat, joilla on riittävä elintoiminto ja joiden laboratoriokokeet 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta täyttävät seuraavat vaatimukset:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l 14 päivän sisällä ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai muuta hematopoieettista stimuloivaa tekijää.
  2. Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l 14 päivän sisällä ilman verensiirtoa tai verivalmisteen käyttöä.
  3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl 14 päivän sisällä ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia.
  4. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN); Kuten kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN, mutta myös suora bilirubiini ≤ ULN sallittiin.
  5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALAT tai ASAT ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi).
  6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinin puhdistumanopeus ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
  7. Hyvä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normaali kilpirauhasen toiminta, joka määritellään kilpirauhasta stimuloivaksi hormoniksi (TSH) normaalialueella. Jos lähtötason TSH on normaalin alueen ulkopuolella, tutkimushenkilöt, joiden kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4 ovat normaalin alueen sisällä, voidaan ottaa mukaan. Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan hallita vain kilpirauhashormonikorvaushoidolla, voidaan ottaa mukaan;
  9. Sydänlihaksen entsyymiprofiili on normaalialueella (jos tutkija määrittää kattavasti, että yksinkertainen laboratoriopoikkeama ei ole kliinisesti merkittävä, potilaat voidaan ottaa mukaan); 12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (syklin 1 päivä 1). Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan verikoe. Kaikkien naispotilaiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole luonnollisesti postmenopausaalisilla, keinotekoisilla vaihdevuosilla tai ovat kirurgisesti steriilejä (esim. kohdun poisto, kahdenvälinen adneksektomia).

  13. Jos on olemassa hedelmöittymisriski, hedelmällisessä iässä olevat mies- tai naispotilaat vapaaehtoisesti käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä (epäonnistumisprosentti ≤ 1 %) tutkimuksen aikana ja 120 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt on suljettava pois tästä tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

  1. Muiden pahanlaatuisten kasvainten esiintyminen viimeisten 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää tai levyepiteelisyöpää ja kohdunkaulan karsinoomaa in situ, jotka olivat tehokkaasti hallinnassa);
  2. Osallistut tällä hetkellä interventiotutkimukseen tai olet saanut hoitoa toisella tutkimuslääkkeellä tai lääketieteellisellä välineellä 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta;
  3. Anti-(PD-1), anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai CTLA-4-vasta-aineen tai minkä tahansa muun T-solujen yhteisstimulatorisiin tai tarkistuspistereitteihin vaikuttavan vasta-aineen aikaisempi käyttö (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, OX-40, CD137 jne.), anti-VEGF/VEGFR-kohdistetut lääkkeet;
  4. Sinulla on epänormaali kilpirauhasen toiminta ja oireet jatkuvat tai jotka vaativat hoitoa seulonnassa (vain kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan saada hallintaan kilpirauhashormonikorvaushoidolla);
  5. Saatu systeemistä hoitoa neuroendokriinisen kasvaimen kanssa patentoiduilla kiinalaisilla lääkkeillä tai immunomoduloivilla lääkkeillä (mukaan lukien tymosiini, interferoni ja interleukiini, paitsi keuhkopussin effuusion paikalliseen hallintaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
  6. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. palliatiiviset lääkkeet, glukokortikoidit tai immunosuppressantit) tai joilla on ollut autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. Vaihtoehtoiset hoidot (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologisia glukokortikoideja lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöiden hoitoon) ei pidetä systeemisinä;
  7. Immunosuppressantin käyttö 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta, ei sisällä paikallista glukokortikoidia nenäsumutteena, inhalaatiolla tai muilla tavoilla tai systeemistä glukokortikoidia fysiologisella annoksella. Huomautus: Glukokortikoidien fysiologiset annokset (≤10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) ovat sallittuja;
  8. Hallitsematon pahanlaatuinen hydrothorax, askites tai perikardiaalinen effuusio (potilaat, jotka eivät tarvitse drenaatioeffuusiota tai jotka lopettavat vedenpoiston 3 päiväksi ilman merkittävää effuusion lisääntymistä, voidaan sisällyttää ryhmään);
  9. Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n indusoijien käyttö samanaikaisten lääkkeiden annon aikana tai 1 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annosta (liite 3);
  10. Potilaat, joilla on tällä hetkellä aktiivinen maha- ja pohjukaissuolihaava, haavainen paksusuolitulehdus tai aktiivinen verenvuoto leikattamattomassa kasvaimessa tai vakavia maha-suolikanavan häiriöitä tai muita tiloja, jotka voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai perforaatiota;
  11. Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa ilmeistä verenvuototaipumusta 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta. (verenvuoto 2 kuukauden sisällä > 30 ml, hematemesis, musta uloste), hemoptysis (4 viikon sisällä > 5 ml tuoretta verta);
  12. Allogeeninen elinsiirto (paitsi sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto;
  13. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuslääkkeitä (Sintilimab, IBI310, Surufatinib) samankaltaisista kemiallisista tai biologisista koostumuksistaan ​​koostuvista yhdisteistä, tai aiempi vakava allergia jollekin muulle monoklonaaliselle vasta-aineelle.
  14. Potilaat, joilla on useita tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta otettavaan lääkitykseen (kuten nielemiskyvyttömyys, maha-suolikanavan resektio, krooninen ripuli ja suolitukos);
  15. Toksisuus aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta, joka ei palaa asteeseen 0 tai 1 (paitsi hiustenlähtö);
  16. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen;

  17. Hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi, jonka HBV-DNA-kopioluku on suurempi kuin normaaliarvon yläraja tutkimuskeskuksen laboratorioosastolla);

      Huomautus: Hepatiitti B -potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan myös ottaa mukaan:

  1) HBV-viruskuorma ennen ensimmäistä antoa < 1000 kopiota/ml (200 IU/ml). Potilaiden tulee saada anti-HBV-hoitoa viruksen uudelleenaktivoitumisen välttämiseksi. 2) Potilaille, joilla on HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) ja HBV-viruskuorma (-), profylaktista anti-HBV-hoitoa ei tarvita, mutta virusten uudelleenaktivoitumista on seurattava tarkasti;

  18. Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti C -viruksen vasta-aineita (HCV Ab) ja HCV RNA:ta > 1 × 103 kopiota/ml;

  19. Rokotus millä tahansa elävällä tai heikennetyllä elävällä rokotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai tutkimuksen aikana; Huomautus: Injektoitavan inaktivoidun virusrokotteen hyväksyminen kausi-influenssaa vastaan ​​on sallittu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; Nenänsisäisesti annettavat elävät heikennetyt influenssarokotteet eivät ole sallittuja;

  20. Raskaana olevat (positiivinen raskaustesti ennen antoa) tai imettävät naiset;

  21. vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden olemassaolo;

  22. Muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen poikkeama, poikkeava laboratoriotulos tai mikä tahansa muu tila, jonka tutkijat epäilevät voivan estää tutkimustuotteen käytön, vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suureen riskiin.