Sintilimab kombiniert mit IBI310 und Surufatinib zur Behandlung von G3-NET und NEC

Einschlusskriterien:

• Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Voller Kenntnis dieser Studie und freiwillig zur Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (die Einwilligungserklärung muss unterzeichnet werden, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird);
  2. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich);
  3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Patienten mit inoperablem oder metastasiertem hochgradigem neuroendokrinen Neoplasma (Ki67-Index > 20 % oder mit einer Mitosezahl von mehr als 20 Mitosen pro Hochleistungsfeld);
  4. Patienten, die keine Standardbehandlung erhalten haben (bei vorangegangener Behandlung sind Fortschritte aufgetreten oder die Toxizität und Nebenwirkungen der Behandlung werden nicht toleriert) oder die keine Standardbehandlung erhalten können (einschließlich Patienten, die die Standardbehandlung nicht vertragen und die vom Prüfarzt als ungeeignet eingestuft werden). Standardbehandlung oder die eine Standardbehandlung verweigern) oder die keinen Standardbehandlungsplan haben;
  5. Klar messbare Läsionen haben (gemäß RECIST 1.1). Handelt es sich bei der Läsion um die einzige Läsion, die zuvor eine lokale Behandlung (Strahlentherapie, Ablation, Gefäßintervention usw.) erhalten hat, muss ein eindeutiger bildgebender Nachweis des Fortschreitens der Erkrankung in dieser Läsion vorliegen;
  6. Stimmen Sie der Bereitstellung von Tumorproben zu (zur weiteren Diagnose des pathologischen Grades, zum Nachweis der PD-L1-Expression und der Lymphozyteninfiltration);
  7. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1;
  8. Hirnmetastasen, die nach lokaler Behandlung asymptomatisch oder stabil sind, dürfen aufgenommen werden, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1) Messbare Läsionen liegen außerhalb des Zentralnervensystems. 2) Keine Symptome des Zentralnervensystems oder keine Verschlimmerung der Symptome für mindestens 2 Wochen. 3) Keine Glukokortikoidbehandlung oder Abbruch der Glukokortikoidbehandlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  9. Die Patienten durften eine palliative Strahlentherapie erhalten, diese endete jedoch 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und die strahlenbedingte Toxizität kehrte auf Grad 1 oder weniger zurück (CTCAE5.0); 10. Voraussichtliche Überlebenszeit ≥ 3 Monate; 11. Patienten mit ausreichender Organfunktion, deren Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x109/L innerhalb von 14 Tagen, ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor oder anderem hämatopoetischen stimulierenden Faktor.
  2. Thrombozytenzahl ≥100×109/L innerhalb von 14 Tagen, ohne Bluttransfusion oder Verwendung von Blutprodukten.
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl innerhalb von 14 Tagen, ohne Bluttransfusion oder Erythropoetin.
  4. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN); Beispielsweise Gesamtbilirubin > 1,5×ULN, aber auch direktes Bilirubin ≤ ULN war zulässig.
  5. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (ALT oder AST ≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
  6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN und Kreatinin-Clearance-Rate ≥60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
  7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im normalen Bereich. Wenn der TSH-Ausgangswert außerhalb des normalen Bereichs liegt, können Probanden aufgenommen werden, deren Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 im normalen Bereich liegen. Hypothyreose, die nur durch eine Schilddrüsenhormonersatztherapie kontrolliert werden kann, kann eingeschlossen werden;
  9. Das myokardiale Enzymprofil liegt im normalen Bereich (wenn der Prüfer umfassend feststellt, dass die einfache Laboranomalie klinisch nicht signifikant ist, dürfen die Patienten aufgenommen werden); 12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis (Tag 1 von Zyklus 1) ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen. Wenn das Ergebnis eines Urin-Schwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, wird ein Blut-Schwangerschaftstest angefordert. Alle Patientinnen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind von Natur aus postmenopausal, haben eine künstliche Menopause hinter sich oder sind chirurgisch unfruchtbar (z. B. Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie).

  13. Wenn das Risiko einer Empfängnis besteht, melden sich männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter freiwillig zur Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden (Versagensrate ≤ 1 %) während der Studie und innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Probanden müssen von dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  1. Vorliegen anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (außer Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, die wirksam kontrolliert wurden);
  2. Nehmen Sie derzeit an einer interventionellen klinischen Studie teil oder wurden Sie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mit einem anderen Studienmedikament oder einem anderen medizinischen Gerät behandelt;
  3. Vorherige Verwendung von Anti-(PD-1-), Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern, die auf kostimulierende T-Zell- oder Checkpoint-Signalwege wirken (einschließlich, aber nicht beschränkt auf OX-40, CD137 usw.), Anti-VEGF/VEGFR-gerichtete Medikamente;
  4. Sie haben eine abnormale Schilddrüsenfunktion mit anhaltenden oder behandlungsbedürftigen Symptomen beim Screening (nur Hypothyreose, die durch eine Schilddrüsenhormonersatztherapie kontrolliert werden kann, kann berücksichtigt werden);
  5. innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Therapie mit antineuroendokrinen Tumoren aus proprietären chinesischen Arzneimitteln oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thymosin, Interferon und Interleukin, außer zur lokalen Kontrolle des Pleuraergusses) erhalten haben;
  6. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die eine systematische Behandlung erfordern (z. B. Palliativmedikamente, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva) oder in deren Vorgeschichte in den letzten 2 Jahren eine Autoimmunerkrankung aufgetreten ist. Alternative Therapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörungen) gelten nicht als systemisch;
  7. Verwendung eines Immunsuppressivums innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, ausgenommen lokales Glukokortikoid über Nasenspray, Inhalation oder andere Wege oder systemisches Glukokortikoid in physiologischer Dosis. Hinweis: Physiologische Dosen von Glukokortikoiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis) sind zulässig;
  8. Unkontrollierbarer bösartiger Hydrothorax, Aszites oder Perikarderguss (Patienten, die keinen Drainageerguss benötigen oder die die Drainage 3 Tage lang ohne signifikanten Anstieg des Ergusses unterbrechen, können in die Gruppe aufgenommen werden);
  9. Verwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren während der Verabreichung von Begleitmedikamenten oder innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis (Anhang 3);
  10. Patienten, die derzeit an einem aktiven Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, einer Colitis ulcerosa oder einer aktiven Blutung im nicht resezierten Tumor oder an schweren Magen-Darm-Störungen oder anderen Erkrankungen leiden, die eine Blutung oder Perforation des Verdauungstrakts verursachen können;
  11. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer offensichtlichen Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis. (Blutungen innerhalb von 2 Monaten > 30 ml, Hämatemesis, schwarzer Kot), Hämoptyse (innerhalb von 4 Wochen > 5 ml frisches Blut);
  12. Allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation;
  13. Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente (Sintilimab, IBI310, Surufatinib) zurückzuführen sind, oder eine Vorgeschichte schwerer Allergien gegen einen anderen monoklonalen Antikörper.
  14. Patienten mit mehreren Faktoren, die die orale Medikation beeinflussen (z. B. Schluckstörungen, postgastrointestinale Resektion, chronischer Durchfall und Darmverschluss);
  15. Toxizität einer früheren Antitumorbehandlung, die nicht auf Grad 0 oder 1 zurückkehrt (außer Haarausfall);
  16. Positiver Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV);

  17. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv mit einer HBV-DNA-Kopienzahl größer als die Obergrenze des Normalwerts in der Laborabteilung des Forschungszentrums);

      Hinweis: Hepatitis-B-Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, können ebenfalls eingeschrieben werden:

  1) HBV-Viruslast vor der ersten Verabreichung < 1000 Kopien/ml (200 IU/ml). Die Probanden sollten eine Anti-HBV-Therapie erhalten, um eine Reaktivierung des Virus zu vermeiden. 2) Bei Patienten mit HBc (+), HBsAg (-), Anti-HBS (-) und HBV-Viruslast (-) ist eine prophylaktische Anti-HBV-Therapie nicht erforderlich. Es ist jedoch eine strenge Überwachung der Virusreaktivierung erforderlich.

  18. Patienten mit bekanntermaßen positiven Hepatitis-C-Virus-Antikörpern (HCV-Ab) und HCV-RNA > 1 × 103 Kopien/ml;

  19. Impfung eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie; Hinweis: Die Annahme eines injizierbaren inaktivierten Virusimpfstoffs gegen die saisonale Grippe ist innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis zulässig; Intranasal verabreichte abgeschwächte Grippelebendimpfstoffe sind nicht zulässig;

  20. Schwangere (positiver Schwangerschaftstest vor der Verabreichung) oder stillende Frauen;

  21. Vorliegen einer schwerwiegenden oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankung;

  22. Andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Anomalien bei der körperlichen Untersuchung, abnormale Laborergebnisse oder andere Zustände, von denen die Forscher vermuten, dass sie die Verwendung des Prüfpräparats verbieten, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen können.