Sintilimab kombineret med IBI310 og Surufatinib til behandling af G3-NET og NEC (NESSIE)

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

  1. Fuldstændig bevidst om denne undersøgelse og frivilligt at underskrive formularen med informeret samtykke (formularen til informeret samtykke skal underskrives, før der udføres en prøvespecifik procedure);
  2. Alder 18-75 (inklusive);
  3. Histologisk eller cytologisk bekræftede patienter med inoperabel eller metastatisk højgradig neuroendokrin neoplasma (Ki67-indeks > 20 % eller med mitotisk tal på mere end 20 mitoser pr. højeffektfelt);
  4. Patienter, der ikke har modtaget standardbehandling (Er gået videre med tidligere behandling, eller behandlingstoksicitet og bivirkninger tolereres ikke), eller som ikke kan modtage standardbehandling (inklusive patienter, der er intolerante over for standardbehandling, som af investigator vurderes at være uegnede til standardbehandling eller som nægter at modtage standardbehandling), eller som ikke har nogen standardbehandlingsplan;
  5. Har klare målbare læsioner (ifølge RECIST 1.1). Hvis læsionen er den eneste, der har modtaget tidligere lokal behandling (strålebehandling, ablation, vaskulær intervention osv.), skal der være klare billeddiagnostiske tegn på sygdomsprogression i den læsion;
  6. Accepter at levere tumorprøver (til yderligere diagnose af patologisk grad, påvisning af PD-L1-ekspression og lymfocytinfiltration);
  7. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
  8. Hjernemetastaser er asymptomatiske eller stabile, efter at lokal behandling er tilladt at blive indskrevet, så længe de opfylder følgende betingelser:

  1) Målbare læsioner er uden for centralnervesystemet 2) Ingen symptomer på centralnervesystemet eller ingen forværring af symptomer i mindst 2 uger 3) Ingen glukokortikoidbehandling eller seponering af glukokortikoidbehandling inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  9. Patienter fik lov til at modtage palliativ strålebehandling, men den sluttede 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og den strålingsrelaterede toksicitet vendte tilbage til grad 1 eller mindre (CTCAE5.0); 10. Forudsagt overlevelse ≥ 3 måneder; 11. Patienter med tilstrækkelige organfunktioner, hvis laboratorietest inden for 7 dage før den første dosis opfylder følgende krav:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L inden for 14 dage uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor eller anden hæmatopoietisk stimulerende faktor.
  2. Blodpladetal ≥100×109/L inden for 14 dage, uden blodtransfusion eller brug af blodprodukt.
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL inden for 14 dage, uden blodtransfusion eller erythropoietin.
  4. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN); Såsom total bilirubin > 1,5×ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN var også tilladt.
  5. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (ALT eller AST ≤5×ULN hos patienter med levermetastaser).
  6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN og kreatininclearancehastighed ≥60 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen).
  7. God koagulationsfunktion, defineret som International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion, defineret som thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for normalområdet. Hvis baseline-TSH er uden for normalområdet, kan forsøgspersoner med total T3 (eller FT3) og FT4 inden for det normale område tilmeldes; Hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres af thyreoideahormonerstatningsterapi, kan tilmeldes;
  9. Myokardieenzymprofilen er inden for normalområdet (hvis investigator udtømmende fastslår, at den simple laboratorieabnormitet ikke er klinisk signifikant, tillades patienterne at blive indskrevet); 12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis (dag 1 i cyklus 1). Hvis resultatet af en uringraviditetstest ikke kan bekræftes som negativ, anmodes der om en blodgraviditetstest. Alle kvindelige patienter vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er naturligt postmenopausale, gennemgik kunstig overgangsalder eller er kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral adnexectomy).

  13. Hvis der er risiko for befrugtning, vil mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder frivilligt bruge effektive præventionsmetoder (fejlrate ≤ 1%) under undersøgelsen og inden for 120 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner skal udelukkes fra denne undersøgelse, når et af følgende kriterier er opfyldt:

  1. Tilstedeværelse af andre maligniteter inden for de seneste 5 år (undtagen basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden og carcinom in situ i livmoderhalsen, som var effektivt kontrolleret);
  2. Deltager i øjeblikket i et interventionelt klinisk studie eller er blevet behandlet med et andet studielægemiddel eller medicinsk udstyr inden for 4 uger før den første dosis;
  3. Tidligere brug af anti-(PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof, der virker på T-celle co-stimulerende eller checkpoint-veje (herunder, men ikke begrænset til OX-40, CD137, etc.), anti-VEGF/VEGFR-målrettede lægemidler;
  4. At have unormal skjoldbruskkirtelfunktion med symptomer, der fortsætter eller kræver behandling ved screening (kun hypothyroidisme, der kan kontrolleres med thyreoideahormonerstatningsterapi, kan inkluderes);
  5. Modtog systemisk behandling med anti-neuroendokrin tumor af proprietære kinesiske lægemidler eller immunmodulerende lægemidler (inklusive thymosin, interferon og interleukin, bortset fra lokal kontrol af pleural effusion) inden for 2 uger før den første dosis;
  6. Patienter med aktive autoimmune lidelser, der kræver systematisk behandling (f.eks. palliative lægemidler, glukokortikoider eller immunsuppressiva) eller en historie med autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Alternative behandlinger (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider mod binyre- eller hypofysedysfunktion) betragtes ikke som systemiske;
  7. Brug af immunsuppressiv inden for 7 dage før den første dosis, ikke inklusive lokal glukokortikoid via næsespray, inhalation eller andre veje eller systemisk glukokortikoid i fysiologisk dosis. Bemærk: Fysiologiske doser af glukokortikoider (≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis) er tilladt;
  8. Ukontrollerbar malign hydrothorax, ascites eller perikardiel effusion (patienter, der ikke har brug for dræneffusion, eller som stopper dræningen i 3 dage uden signifikant stigning i effusion kan inkluderes i gruppen);
  9. Brug af potente eller moderate CYP3A-inducere under administration af samtidig medicin eller inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis (bilag 3);
  10. Patienter, der i øjeblikket har aktivt mave- og duodenalsår, colitis ulcerosa eller aktiv blødning i den uopskårne tumor, eller alvorlige mave-tarmlidelser eller andre tilstande, der kan forårsage blødning i fordøjelseskanalen eller perforation;
  11. Patienter med tegn på eller historie med tydelig blødningstendens inden for 2 måneder før den første dosis. (blødning inden for 2 måneder > 30 ml, hæmatemese, sort afføring), hæmoptyse (inden for 4 uger > 5 ml frisk blod);
  12. Allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
  13. En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlerne (Sintilimab, IBI310, Surufatinib), eller en tidligere historie med alvorlig allergi over for ethvert andet monoklonalt antistof.
  14. Patienter med flere faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, post-gastrointestinal resektion, kronisk diarré og intestinal obstruktion);
  15. Toksicitet fra en tidligere anti-tumorbehandling, der ikke vender tilbage til grad 0 eller 1 (bortset fra hårtab);
  16. Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv;

  17. Ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg-positiv med HBV-DNA-kopital større end den øvre grænse for normalværdien i forskningscentrets laboratorieafdeling);

      Bemærk: Hepatitis B-personer, der opfylder følgende kriterier, kan også tilmeldes:

  1) HBV-virusbelastning før initial administration < 1000 kopier/ml (200 IE/ml). Forsøgspersoner bør modtage anti-HBV-terapi for at undgå virusreaktivering. men streng overvågning af virusreaktivering er påkrævet;

  18. Patienter med kendt positivt hepatitis C virus antistof (HCV Ab) og HCV RNA > 1 × 103 kopier/ml;

  19. Vaccination af enhver levende eller svækket levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis eller under undersøgelsen; Bemærk: Accept af injicerbar inaktiveret virusvaccine mod sæsoninfluenza er tilladt inden for 30 dage før første dosis; Intranasalt administrerede levende svækkede influenzavacciner er ikke tilladt;

  20. Gravide (positiv graviditetstest før administration) eller ammende kvinder;

  21. Tilstedeværelse af enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sygdom;

  22. Anden sygdom, stofskifteforstyrrelse, uregelmæssig fysisk undersøgelse, unormale laboratorieresultater eller enhver anden tilstand, som efterforskere har mistanke om, kan forbyde brug af forsøgsproduktet, påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller sætte patienten i høj risiko.