Sintilimab combinato con IBI310 e Surufatinib per il trattamento di G3-NET e NEC (NESSIE)

Criterio di inclusione:

• I pazienti inclusi in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Pienamente consapevole di questo studio e volontario per firmare il modulo di consenso informato (il modulo di consenso informato deve essere firmato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica per lo studio);
  2. 18-75 anni (inclusi);
  3. Pazienti istologicamente o citologicamente confermati con neoplasia neuroendocrina di alto grado inoperabile o metastatica (indice Ki67 > 20% o con conta mitotica superiore a 20 mitosi per campo ad alta potenza);
  4. Pazienti che non hanno ricevuto il trattamento standard (sono progrediti con il trattamento precedente o la tossicità del trattamento e gli effetti collaterali non sono tollerati) o non possono ricevere il trattamento standard (compresi i pazienti che sono intolleranti al trattamento standard, che sono giudicati dallo sperimentatore non idonei per trattamento standard o che rifiutano di ricevere un trattamento standard) o che non hanno un piano di trattamento standard;
  5. Avere lesioni misurabili chiare (secondo RECIST 1.1). Se la lesione è l'unica che ha ricevuto un precedente trattamento locale (radioterapia, ablazione, intervento vascolare, ecc.), deve esserci una chiara evidenza di imaging della progressione della malattia in quella lesione;
  6. Accettare di fornire campioni tumorali (per ulteriore diagnosi di grado patologico, rilevamento dell'espressione di PD-L1 e infiltrazione linfocitaria);
  7. Performance status ECOG pari a 0 o 1;
  8. Le metastasi cerebrali sono asintomatiche o stabili dopo che il trattamento locale può essere arruolato purché soddisfino le seguenti condizioni:

  1) Le lesioni misurabili sono al di fuori del sistema nervoso centrale 2) Nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessuna esacerbazione dei sintomi per almeno 2 settimane 3) Nessun trattamento con glucocorticoidi o interruzione del trattamento con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

  9. Ai pazienti è stato consentito di ricevere la radioterapia palliativa, ma è terminata 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e la tossicità correlata alle radiazioni è tornata al grado 1 o inferiore (CTCAE5.0); 10. Sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi; 11. Pazienti con funzioni organiche adeguate i cui test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose soddisfano i seguenti requisiti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L entro 14 giorni, senza uso di fattore stimolante le colonie di granulociti o altro fattore stimolante ematopoietico.
  2. Conta piastrinica ≥100×109/L entro 14 giorni, senza trasfusioni di sangue o uso di emoderivati.
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL entro 14 giorni, senza trasfusioni di sangue o eritropoietina.
  4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN); Come la bilirubina totale > 1,5 × ULN, ma era consentita anche la bilirubina diretta ≤ ULN.
  5. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (ALT o AST ≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche).
  6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e velocità di clearance della creatinina ≥60 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault).
  7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) all'interno del range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere arruolati soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range normale; Può essere arruolato l'ipotiroidismo che può essere controllato solo dalla terapia sostitutiva con ormone tiroideo;
  9. Il profilo degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (se lo sperimentatore determina in modo completo che la semplice anomalia di laboratorio non è clinicamente significativa, i pazienti possono essere arruolati); 12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima della prima dose (Giorno 1 del Ciclo 1). Se il risultato di un test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza sul sangue. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano naturalmente in postmenopausa, siano state sottoposte a menopausa artificiale o siano chirurgicamente sterili (ad esempio, isterectomia, annessectomia bilaterale).

  13. Se esiste il rischio di concepimento, i pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile si offrono volontari per utilizzare metodi contraccettivi efficaci (tasso di fallimento ≤ 1%) durante lo studio ed entro 120 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• I soggetti devono essere esclusi da questo studio quando viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  1. Presenza di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle e del carcinoma in situ della cervice, che erano efficacemente controllati);
  2. Attualmente partecipa a uno studio clinico interventistico o è stato trattato con un altro farmaco in studio o attrezzatura medica entro 4 settimane prima della prima dose;
  3. Uso precedente di anticorpo anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 o CTLA-4 o di qualsiasi altro anticorpo che agisce sulle vie di co-stimolazione delle cellule T o checkpoint (incluso ma non limitato a OX-40, CD137, ecc.), farmaci mirati anti-VEGF/VEGFR;
  4. Avere una funzione tiroidea anormale con sintomi in corso o che richiedono un trattamento allo screening (può essere incluso solo l'ipotiroidismo che può essere controllato dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo);
  5. Terapia sistemica ricevuta con tumore anti-neuroendocrino di medicinali cinesi proprietari o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone e interleuchina, ad eccezione del controllo locale del versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose;
  6. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistematico (ad es. Farmaci palliativi, glucocorticoidi o immunosoppressori) o una storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni. Terapie alternative (ad es. tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per disfunzione surrenale o ipofisaria) non sono considerati sistemici;
  7. Uso di immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la prima dose, esclusi i glucocorticoidi locali tramite spray nasale, inalazione o altre vie o glucocorticoidi sistemici a dose fisiologica. Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente);
  8. Idrotorace maligno incontrollabile, ascite o versamento pericardico (i pazienti che non necessitano di versamento di drenaggio o che interrompono il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento possono essere inclusi nel gruppo);
  9. Uso di induttori potenti o moderati del CYP3A durante la somministrazione di farmaci concomitanti o entro 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose (Appendice 3);
  10. Pazienti che attualmente hanno ulcera gastrica e duodenale attiva, colite ulcerosa o sanguinamento attivo nel tumore non resecato, o gravi disturbi gastrointestinali o altre condizioni che possono causare emorragia del tratto digerente o perforazione;
  11. Pazienti con evidenza o anamnesi di evidente tendenza al sanguinamento nei 2 mesi precedenti la prima dose. (sanguinamento entro 2 mesi > 30 mL, ematemesi, feci nere), emottisi (entro 4 settimane > 5 mL di sangue fresco);
  12. Trapianto di organi allogenici (tranne il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
  13. Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci in studio (Sintilimab, IBI310, Surufatinib) o una precedente storia di grave allergia a qualsiasi altro anticorpo monoclonale.
  14. Pazienti con molteplici fattori che influenzano i farmaci per via orale (come incapacità di deglutire, resezione post-intestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale);
  15. Tossicità da un precedente trattamento antitumorale che non ritorna al Grado 0 o 1 (ad eccezione della caduta dei capelli);
  16. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo;

  17. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva con numero di copie HBV-DNA superiore al limite superiore del valore normale nel reparto laboratorio del centro di ricerca);

      Nota: possono essere arruolati anche soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

  1) Carica virale HBV prima della somministrazione iniziale < 1000 copie/mL (200 UI/ml). I soggetti devono ricevere una terapia anti-HBV per evitare la riattivazione del virus 2) Per i pazienti con HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e carica virale HBV (-), la terapia profilattica anti-HBV non è richiesta, ma è necessario un rigoroso monitoraggio della riattivazione del virus;

  18. Pazienti con positività nota agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) e HCV RNA > 1 × 103 copie/mL;

  19. Vaccinazione di qualsiasi vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o durante lo studio; Nota: l'accettazione del vaccino virale inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale è consentita entro 30 giorni prima della prima dose; Non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale;

  20. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima della somministrazione) o in allattamento;

  21. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile;

  22. Altre malattie, disordini metabolici, anomalie dell'esame fisico, risultati di laboratorio anormali o qualsiasi altra condizione che gli investigatori sospettano possa vietare l'uso del prodotto sperimentale, influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il paziente ad alto rischio.