Sintilimab combinado con IBI310 y Surufatinib para el tratamiento de G3-NET y NEC (NESSIE)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes incluidos en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. Plenamente consciente de este estudio y voluntario para firmar el formulario de consentimiento informado (el formulario de consentimiento informado debe firmarse antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo);
  2. 18-75 años (inclusive);
  3. Pacientes confirmados histológica o citológicamente con neoplasia neuroendocrina de alto grado inoperable o metastásica (índice Ki67 > 20 % o con recuento mitótico de más de 20 mitosis por campo de gran aumento);
  4. Pacientes que no recibieron el tratamiento estándar (Han progresado con el tratamiento anterior, o no se toleran la toxicidad y los efectos secundarios del tratamiento) o que no pueden recibir el tratamiento estándar (incluidos los pacientes que no toleran el tratamiento estándar, que el investigador considera inadecuados para el tratamiento). tratamiento estándar o que se niegan a recibir tratamiento estándar), o que no tienen un plan de tratamiento estándar;
  5. Tener lesiones claras medibles (según RECIST 1.1). Si la lesión es la única que ha recibido tratamiento local previo (radioterapia, ablación, intervención vascular, etc.), debe existir una clara evidencia imagenológica de progresión de la enfermedad en esa lesión;
  6. Acepte proporcionar muestras de tumores (para un diagnóstico más detallado del grado patológico, detección de la expresión de PD-L1 e infiltración de linfocitos);
  7. estado funcional ECOG de 0 o 1;
  8. Las metástasis cerebrales asintomáticas o estables después del tratamiento local pueden inscribirse siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  1) Las lesiones medibles están fuera del sistema nervioso central 2) Sin síntomas del sistema nervioso central o sin exacerbación de los síntomas durante al menos 2 semanas 3) Sin tratamiento con glucocorticoides o interrupción del tratamiento con glucocorticoides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  9. A los pacientes se les permitió recibir radioterapia paliativa, pero terminó 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y la toxicidad relacionada con la radiación volvió al grado 1 o menos (CTCAE5.0); 10 Supervivencia prevista ≥ 3 meses; 11 Pacientes con funciones orgánicas adecuadas cuyas pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis cumplan con los siguientes requisitos:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L en 14 días, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro factor estimulante hematopoyético.
  2. Recuento de plaquetas ≥100×109/L en 14 días, sin transfusión de sangre ni uso de hemoderivados.
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL en 14 días, sin transfusión de sangre ni eritropoyetina.
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN); Como bilirrubina total > 1,5 × ULN, pero también se permitió bilirrubina directa ≤ ULN.
  5. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN (ALT o AST ≤5×LSN en pacientes con metástasis hepática).
  6. Creatinina sérica ≤1,5×LSN y tasa de aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault).
  7. Buena función de coagulación, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, se pueden inscribir sujetos con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal; Se puede inscribir el hipotiroidismo que solo puede controlarse mediante la terapia de reemplazo de hormona tiroidea;
  9. El perfil de enzimas miocárdicas está dentro del rango normal (si el investigador determina exhaustivamente que la anomalía de laboratorio simple no es clínicamente significativa, se permite que los pacientes se inscriban); 12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis (día 1 del ciclo 1). Si el resultado de una prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se solicita una prueba de embarazo en sangre. Se considerará que todas las pacientes femeninas están en edad fértil, a menos que sean posmenopáusicas naturales, se hayan sometido a una menopausia artificial o sean estériles quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, anexectomía bilateral).

  13 Si existe riesgo de concepción, los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil se ofrecen como voluntarios para usar métodos anticonceptivos efectivos (tasa de falla ≤ 1%) durante el estudio y dentro de los 120 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos deben ser excluidos de este estudio cuando se cumple cualquiera de los siguientes criterios:

  1. Presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide de piel y carcinoma in situ de cuello uterino, que se controlaron eficazmente);
  2. Participar actualmente en un estudio clínico de intervención o haber sido tratado con otro fármaco del estudio o equipo médico en las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
  3. Uso previo de anticuerpos anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 o CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo que actúe en las vías coestimuladoras o de puntos de control de las células T (incluidos, entre otros, OX-40, CD137, etc.), fármacos dirigidos contra VEGF/VEGFR;
  4. Tener una función tiroidea anormal con síntomas continuos o que requieran tratamiento en la selección (solo se puede incluir el hipotiroidismo que puede controlarse con la terapia de reemplazo de hormona tiroidea);
  5. Recibió terapia sistémica con antitumorales neuroendocrinos de medicamentos chinos patentados o fármacos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón e interleucina, excepto para el control local del derrame pleural) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
  6. Pacientes con cualquier trastorno autoinmune activo que requiera tratamiento sistemático (por ejemplo, medicamentos paliativos, glucocorticoides o inmunosupresores) o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años. Terapias alternativas (por ej. tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la disfunción suprarrenal o pituitaria) no se consideran sistémicos;
  7. Uso de inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la primera dosis, sin incluir glucocorticoides locales vía aerosol nasal, inhalación u otras vías o glucocorticoides sistémicos a dosis fisiológica. Nota: Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o dosis equivalente);
  8. Hidrotórax maligno incontrolable, ascitis o derrame pericárdico (se pueden incluir en el grupo pacientes que no necesitan drenaje de derrame o que suspenden el drenaje durante 3 días sin aumento significativo del derrame);
  9. Uso de inductores potentes o moderados de CYP3A durante la administración de medicamentos concomitantes o dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis (Apéndice 3);
  10. Pacientes que actualmente tienen úlcera gástrica y duodenal activa, colitis ulcerosa o sangrado activo en el tumor no resecado, o trastornos gastrointestinales graves u otras afecciones que pueden causar hemorragia del tracto digestivo o perforación;
  11. Pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica evidente en los 2 meses anteriores a la primera dosis. (sangrado dentro de los 2 meses > 30 mL, hematemesis, heces negras), hemoptisis (dentro de las 4 semanas > 5 mL de sangre fresca);
  12. Trasplante alogénico de órganos (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
  13. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio (Sintilimab, IBI310, Surufatinib), o antecedentes de alergia grave a cualquier otro anticuerpo monoclonal.
  14. Pacientes con múltiples factores que afectan la medicación oral (como incapacidad para tragar, resección post-gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal);
  15. Toxicidad de un tratamiento antitumoral anterior que no vuelve a Grado 0 o 1 (excepto pérdida de cabello);
  16. Anticuerpos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);

  17. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con un número de copias de ADN-VHB superior al límite superior del valor normal en el departamento de laboratorio del centro de investigación);

      Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también pueden inscribirse:

  1) Carga viral del VHB antes de la administración inicial < 1000 copias/ml (200 UI/ml). Los sujetos deben recibir terapia anti-VHB para evitar la reactivación del virus 2) Para pacientes con HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) y carga viral de VHB (-), no se requiere terapia profiláctica anti-VHB, pero se requiere un seguimiento riguroso de la reactivación del virus;

  18. Pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos conocidos (HCV Ab) y ARN del VHC > 1 × 103 copias/mL;

  19. Vacunación de cualquier vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o durante el estudio; Nota: Se permite la aceptación de la vacuna inyectable de virus inactivado contra la influenza estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis; Las vacunas vivas atenuadas contra la gripe administradas por vía intranasal no están permitidas;

  20. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la administración) o mujeres lactantes;

  21. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable;

  22. Otra enfermedad, trastorno metabólico, anomalía del examen físico, resultado de laboratorio anormal o cualquier otra condición que los investigadores sospechen que pueda prohibir el uso del producto en investigación, afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo.