Sintilimab combiné avec IBI310 et Surufatinib pour le traitement de G3-NET et NEC (NESSIE)

Critère d'intégration:

• Les patients inclus dans cette étude doivent remplir tous les critères suivants :

  1. Pleinement conscient de cette étude et volontaire pour signer le formulaire de consentement éclairé (le formulaire de consentement éclairé doit être signé avant toute procédure spécifique à l'essai) ;
  2. 18-75 ans (inclus);
  3. Patients confirmés histologiquement ou cytologiquement atteints d'un néoplasme neuroendocrinien de haut grade inopérable ou métastatique (indice Ki67 > 20 % ou avec un nombre de mitoses supérieur à 20 mitoses par champ à fort grossissement) ;
  4. Les patients qui n'ont pas reçu le traitement standard (ont progressé lors d'un traitement précédent, ou la toxicité du traitement et les effets secondaires ne sont pas tolérés), ou ne peuvent pas recevoir le traitement standard (y compris les patients qui sont intolérants au traitement standard, qui sont jugés par l'investigateur comme inadaptés pour traitement standard ou qui refusent de recevoir un traitement standard), ou qui n'ont pas de plan de traitement standard ;
  5. Avoir des lésions claires et mesurables (selon RECIST 1.1). Si la lésion est la seule à avoir reçu un traitement local antérieur (radiothérapie, ablation, intervention vasculaire, etc.), il doit y avoir des preuves d'imagerie claires de la progression de la maladie dans cette lésion ;
  6. Accepter de fournir des échantillons de tumeurs (pour un diagnostic plus approfondi du grade pathologique, la détection de l'expression de PD-L1 et l'infiltration lymphocytaire );
  7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;
  8. Les métastases cérébrales sont asymptomatiques ou stables après l'autorisation d'inscription au traitement local tant qu'elles remplissent les conditions suivantes :

  1) Les lésions mesurables sont en dehors du système nerveux central 2) Aucun symptôme du système nerveux central ou aucune exacerbation des symptômes pendant au moins 2 semaines 3) Aucun traitement aux glucocorticoïdes ou arrêt du traitement aux glucocorticoïdes dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

  9. Les patients ont été autorisés à recevoir une radiothérapie palliative, mais celle-ci s'est terminée 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude, et la toxicité liée aux rayonnements est revenue au grade 1 ou moins (CTCAE5.0) ; dix. Survie prédite ≥ 3 mois ; 11. Patients ayant des fonctions organiques adéquates dont les tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose répondent aux exigences suivantes :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L dans les 14 jours, sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'un autre facteur de stimulation hématopoïétique.
  2. Numération plaquettaire ≥100×109/L dans les 14 jours, sans transfusion sanguine ni utilisation de produit sanguin.
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL dans les 14 jours, sans transfusion sanguine ni érythropoïétine.
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Comme la bilirubine totale > 1,5 × LSN, mais la bilirubine directe ≤ LSN était également autorisée.
  5. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (ALT ou AST ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).
  6. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN et taux de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculé selon la formule de Cockcroft-Gault).
  7. Bonne fonction de coagulation, définie comme le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 LSN ;
  8. Fonction thyroïdienne normale, définie comme l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage normale. Si la TSH de base est en dehors de la plage normale, les sujets avec T3 total (ou FT3) et FT4 dans la plage normale peuvent être inscrits ; L'hypothyroïdie qui ne peut être contrôlée que par un traitement hormonal substitutif thyroïdien peut être inscrite ;
  9. Le profil enzymatique myocardique se situe dans la plage normale (si l'investigateur détermine de manière exhaustive que la simple anomalie de laboratoire n'est pas cliniquement significative, les patients sont autorisés à être recrutés ); 12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose (jour 1 du cycle 1). Si un résultat de test de grossesse urinaire ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sanguin est demandé. Toutes les patientes seront considérées comme en âge de procréer, sauf si elles sont naturellement ménopausées, ont subi une ménopause artificielle ou sont chirurgicalement stériles (par exemple, hystérectomie, annexectomie bilatérale).

  13. S'il existe un risque de conception, les patients masculins ou féminins en âge de procréer se portent volontaires pour utiliser des méthodes contraceptives efficaces (taux d'échec ≤ 1 %) pendant l'étude et dans les 120 jours suivant la dernière administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les sujets doivent être exclus de cette étude lorsque l'un des critères suivants est rempli :

  1. Présence d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus, qui ont été efficacement contrôlés) ;
  2. Participer actuellement à une étude clinique interventionnelle ou avoir été traité avec un autre médicament à l'étude ou un équipement médical dans les 4 semaines précédant la première dose ;
  3. Utilisation antérieure d'anticorps anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou CTLA-4 ou de tout autre anticorps agissant sur les voies de co-stimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T (y compris, mais sans s'y limiter, OX-40, CD137, etc.), médicaments ciblés anti-VEGF/VEGFR ;
  4. Avoir une fonction thyroïdienne anormale avec des symptômes persistants ou nécessitant un traitement lors du dépistage (seule l'hypothyroïdie qui peut être contrôlée par un traitement hormonal substitutif thyroïdien peut être incluse);
  5. A reçu un traitement systémique avec une tumeur anti-neuroendocrine de médicaments chinois exclusifs ou de médicaments immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron et l'interleukine, sauf pour le contrôle local de l'épanchement pleural) dans les 2 semaines précédant la première dose ;
  6. Patients atteints de troubles auto-immuns actifs nécessitant un traitement systématique (par exemple, médicaments palliatifs, glucocorticoïdes ou immunosuppresseurs) ou ayant des antécédents de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années. Les thérapies alternatives (ex. thyroxine, insuline ou glucocorticoïdes physiologiques pour un dysfonctionnement surrénalien ou hypophysaire) ne sont pas considérés comme systémiques ;
  7. Utilisation d'un immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose, à l'exclusion des glucocorticoïdes locaux par pulvérisation nasale, inhalation ou autres voies ou des glucocorticoïdes systémiques à dose physiologique. Remarque : les doses physiologiques de glucocorticoïdes (≤10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) sont autorisées ;
  8. Hydrothorax malin incontrôlable, ascite ou épanchement péricardique (les patients qui n'ont pas besoin d'épanchement de drainage ou qui arrêtent le drainage pendant 3 jours sans augmentation significative de l'épanchement peuvent être inclus dans le groupe) ;
  9. Utilisation d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A lors de l'administration de médicaments concomitants ou dans les 1 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose (Annexe 3) ;
  10. Les patients qui ont actuellement un ulcère actif gastrique et duodénal, une colite ulcéreuse ou un saignement actif dans la tumeur non réséquée, ou des troubles gastro-intestinaux graves ou d'autres affections pouvant provoquer une hémorragie du tube digestif ou une perforation ;
  11. Patients présentant des signes ou des antécédents de tendance hémorragique évidente dans les 2 mois précédant la première dose. (saignement dans les 2 mois > 30 mL, hématémèse, selles noires), hémoptysie (dans les 4 semaines > 5 mL de sang frais) ;
  12. Greffe allogénique d'organe (sauf greffe de cornée) ou greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;
  13. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux médicaments à l'étude (Sintilimab, IBI310, Surufatinib), ou antécédents d'allergie grave à tout autre anticorps monoclonal.
  14. Patients présentant de multiples facteurs affectant les médicaments oraux (tels que l'incapacité à avaler, la résection post-gastro-intestinale, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale) ;
  15. Toxicité d'un traitement anti-tumoral antérieur qui ne revient pas au grade 0 ou 1 (sauf pour la chute des cheveux) ;
  16. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;

  17. Hépatite B active non traitée (définie comme HBsAg positif avec un nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la valeur normale dans le service de laboratoire du centre de recherche );

      Remarque : Les sujets atteints d'hépatite B qui répondent aux critères suivants peuvent également être inscrits :

  1) Charge virale VHB avant administration initiale < 1000 copies/ml (200 UI/ml). Les sujets doivent recevoir un traitement anti-VHB pour éviter la réactivation du virus mais une surveillance rigoureuse de la réactivation du virus est nécessaire ;

  18. Patients avec des anticorps anti-hépatite C (Ac VHC) positifs connus et un ARN VHC > 1 × 103 copies/mL ;

  19. Vaccination de tout vaccin vivant ou vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou pendant l'étude ; Remarque : L'acceptation du vaccin à virus inactivé injectable contre la grippe saisonnière est autorisée dans les 30 jours précédant la première dose ; Les vaccins vivants atténués contre la grippe administrés par voie intranasale ne sont pas autorisés ;

  20. Femmes enceintes (test de grossesse positif avant administration) ou allaitantes ;

  21. Présence de toute maladie systémique grave ou incontrôlable ;

  22. Autre maladie, trouble métabolique, anomalie de l'examen physique, résultat de laboratoire anormal ou toute autre condition que les enquêteurs soupçonnent d'interdire l'utilisation du produit expérimental, d'affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou d'exposer le patient à un risque élevé.