Sintilimab v kombinaci s IBI310 a Surufatinibem pro léčbu G3-NET a NEC (NESSIE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří byli zařazeni do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Plně vědomi si této studie a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (formulář informovaného souhlasu musí být podepsán před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii);
  2. Ve věku 18-75 let (včetně);
  3. Histologicky nebo cytologicky potvrzeni pacienti s inoperabilním nebo metastatickým neuroendokrinním novotvarem vysokého stupně (Ki67 index > 20 % nebo s mitotickým počtem více než 20 mitóz na vysoce výkonné pole);
  4. Pacienti, kteří neobdrželi standardní léčbu (při předchozí léčbě progredovali nebo toxicitu léčby a nežádoucí účinky netolerují), nebo nemohou standardní léčbu podstoupit (včetně pacientů, kteří netolerují standardní léčbu a kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako nevhodní pro léčbu standardní léčbu nebo kteří odmítají podstoupit standardní léčbu), nebo kteří nemají žádný standardní léčebný plán;
  5. Mít jasné měřitelné léze (podle RECIST 1.1). Pokud je léze jediná, která byla předtím lokálně léčena (radioterapie, ablace, vaskulární intervence atd.), musí existovat jasný obrazový důkaz progrese onemocnění v této lézi;
  6. Souhlasíte s poskytnutím vzorků nádoru (pro další diagnostiku patologického stupně, detekci exprese PD-L1 a infiltrace lymfocytů);
  7. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
  8. Mozkové metastázy jsou asymptomatické nebo stabilní poté, co je povoleno zařazení do lokální léčby, pokud splňují následující podmínky:

  1) Měřitelné léze jsou mimo centrální nervový systém 2) Žádné symptomy centrálního nervového systému nebo žádná exacerbace symptomů po dobu alespoň 2 týdnů 3) Žádná léčba glukokortikoidy nebo přerušení léčby glukokortikoidy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

  9. Pacientům bylo umožněno podstoupit paliativní radiační terapii, ale ta skončila 14 dní před první dávkou studijní léčby a toxicita související s radiací se vrátila na stupeň 1 nebo nižší (CTCAE5.0); 10. Předpokládané přežití ≥ 3 měsíce; 11. Pacienti s adekvátními orgánovými funkcemi, jejichž laboratorní testy během 7 dnů před první dávkou splňují následující požadavky:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l během 14 dnů bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jiného hematopoetického stimulačního faktoru.
  2. Počet krevních destiček ≥100×109/l během 14 dnů, bez krevní transfuze nebo použití krevního produktu.
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl během 14 dnů, bez krevní transfuze nebo erytropoetinu.
  4. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN); Například celkový bilirubin > 1,5×ULN, ale přímý bilirubin ≤ ULN byl také povolen.
  5. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (ALT nebo AST ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami).
  6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
  7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí; Lze zařadit hypotyreózu, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií hormony štítné žlázy;
  9. Profil enzymů myokardu je v normálním rozmezí (pokud vyšetřovatel komplexně určí, že jednoduchá laboratorní abnormalita není klinicky významná, pacienty lze zařadit); 12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 3 dnů před první dávkou (1. den cyklu 1). Pokud výsledek těhotenského testu z moči nemůže být potvrzen jako negativní, je vyžadován krevní těhotenský test. Všechny pacientky budou považovány za pacientky ve fertilním věku, pokud nejsou přirozeně postmenopauzální, nepodstoupily umělou menopauzu nebo nejsou chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální adnexektomie).

  13. Pokud existuje riziko početí, pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku dobrovolně používají účinné antikoncepční metody (míra selhání ≤ 1 %) během studie a do 120 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty musí být z této studie vyloučeny, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

  1. Přítomnost jiných malignit v posledních 5 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, které byly účinně kontrolovány);
  2. V současné době se účastní intervenční klinické studie nebo byli léčeni jiným studovaným lékem nebo lékařským vybavením během 4 týdnů před první dávkou;
  3. Předchozí použití anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo CTLA-4 protilátky nebo jakékoli jiné protilátky působící na kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk (včetně, ale bez omezení na OX-40, CD137, atd.), anti-VEGF/VEGFR-cílená léčiva;
  4. Abnormální funkce štítné žlázy s přetrvávajícími příznaky nebo vyžadujícími léčbu při screeningu (může být zahrnuta pouze hypotyreóza, kterou lze kontrolovat substituční terapií hormony štítné žlázy);
  5. Přijatá systémová léčba antineuroendokrinního nádoru proprietárními čínskými léky nebo imunomodulačními léky (včetně thymosinu, interferonu a interleukinu, s výjimkou lokální kontroly pleurálního výpotku) během 2 týdnů před první dávkou;
  6. Pacienti s jakoukoli aktivní autoimunitní poruchou vyžadující systematickou léčbu (např. paliativní léky, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze v posledních 2 letech. Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy pro dysfunkci nadledvin nebo hypofýzy) nejsou považovány za systémové;
  7. Použití imunosupresiva během 7 dnů před první dávkou, s výjimkou lokálního glukokortikoidu prostřednictvím nosního spreje, inhalací nebo jinými cestami nebo systémového glukokortikoidu ve fyziologické dávce. Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) jsou povoleny;
  8. Nekontrolovatelný maligní hydrothorax, ascites nebo perikardiální výpotek (do skupiny lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují drenážní výpotek nebo kteří drenáž přeruší na 3 dny bez výrazného zvýšení výpotku);
  9. Použití silných nebo středně silných induktorů CYP3A během podávání souběžných léků nebo během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou (příloha 3);
  10. Pacienti, kteří mají v současné době aktivní vřed žaludku a dvanáctníku, ulcerózní kolitidu nebo aktivní krvácení do neresekovaného nádoru, nebo závažné gastrointestinální poruchy nebo jiné stavy, které mohou způsobit krvácení do trávicího traktu nebo perforaci;
  11. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou zjevné tendence ke krvácení během 2 měsíců před první dávkou. (krvácení do 2 měsíců > 30 ml, hemateméza, černá stolice), hemoptýza (do 4 týdnů > 5 ml čerstvé krve);
  12. Alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
  13. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované léky (Sintilimab, IBI310, Surufatinib) nebo předchozí anamnéza těžké alergie na jakoukoli jinou monoklonální protilátku.
  14. Pacienti s více faktory ovlivňujícími perorální léčbu (jako je neschopnost polykat, post-gastrointestinální resekce, chronický průjem a střevní obstrukce);
  15. Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nevrátí na stupeň 0 nebo 1 (s výjimkou vypadávání vlasů);
  16. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV);

  17. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní s počtem kopií HBV-DNA vyšším než je horní hranice normální hodnoty v laboratorním oddělení výzkumného centra);

      Poznámka: Zapsat se mohou také subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

  1) Virová nálož HBV před počátečním podáním < 1000 kopií/ml (200 IU/ml). Subjekty by měly dostávat anti-HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru 2) U pacientů s HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není profylaktická anti-HBV terapie vyžadována, je však nutné důsledné monitorování reaktivace viru;

  18. Pacienti se známou pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV Ab) a HCV RNA > 1 × 103 kopií/ml;

  19. Očkování jakékoli živé nebo oslabené živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo během studie; Poznámka: Přijetí injekční inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce je povoleno do 30 dnů před první dávkou; Intranazálně podávané živé atenuované vakcíny proti chřipce nejsou povoleny;

  20. Těhotné (pozitivní těhotenský test před podáním) nebo kojící ženy;

  21. přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovatelného systémového onemocnění;

  22. Jiné onemocnění, metabolická porucha, anomálie fyzikálního vyšetření, abnormální laboratorní výsledek nebo jakýkoli jiný stav, o kterém se zkoušející domnívají, že může zakázat použití hodnoceného produktu, ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku.