Sintilimab gecombineerd met IBI310 en Surufatinib voor de behandeling van G3-NET en NEC

Inclusiecriteria:

• Patiënten die aan dit onderzoek deelnamen, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Volledig op de hoogte van deze studie en vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen (het formulier voor geïnformeerde toestemming moet worden ondertekend voordat een proefspecifieke procedure wordt uitgevoerd);
  2. 18-75 jaar (inclusief);
  3. Histologisch of cytologisch bevestigde patiënten met inoperabel of gemetastaseerd hooggradig neuro-endocrien neoplasma (Ki67-index > 20% of met mitotische telling van meer dan 20 mitosen per veld met hoog vermogen);
  4. Patiënten die geen standaardbehandeling hebben gekregen (progressief zijn geworden bij eerdere behandelingen, of behandelingstoxiciteit en bijwerkingen niet worden getolereerd), of die geen standaardbehandeling kunnen krijgen (inclusief patiënten die de standaardbehandeling niet verdragen, die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor standaardbehandeling of die weigeren een standaardbehandeling te krijgen), of die geen standaardbehandelingsplan hebben;
  5. Duidelijk meetbare laesies hebben (volgens RECIST 1.1). Als de laesie de enige is die een eerdere lokale behandeling heeft ondergaan (radiotherapie, ablatie, vasculaire interventie, enz.), moet er duidelijk beeldvormingsbewijs zijn van ziekteprogressie in die laesie;
  6. Akkoord gaan om tumorspecimens te verstrekken (voor verdere diagnose van pathologische graad, detectie van PD-L1-expressie en lymfocyteninfiltratie);
  7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
  8. Hersenmetastasen zijn asymptomatisch of stabiel na lokale behandeling mogen worden ingeschreven zolang ze voldoen aan de volgende voorwaarden:

  1) Meetbare laesies bevinden zich buiten het centrale zenuwstelsel 2) Geen symptomen van het centrale zenuwstelsel of geen verergering van symptomen gedurende ten minste 2 weken 3) Geen behandeling met glucocorticoïden of stopzetting van de behandeling met glucocorticoïden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  9. Patiënten mochten palliatieve bestralingstherapie ondergaan, maar deze eindigde 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en de stralingsgerelateerde toxiciteit keerde terug naar graad 1 of lager (CTCAE5.0); 10. Voorspelde overleving ≥ 3 maanden; 11. Patiënten met adequate orgaanfuncties van wie de laboratoriumtests binnen 7 dagen vóór de eerste dosis aan de volgende vereisten voldoen:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L binnen 14 dagen, zonder gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor of andere hematopoëtische stimulerende factor.
  2. Aantal bloedplaatjes ≥100×109/L binnen 14 dagen, zonder bloedtransfusie of gebruik van bloedproduct.
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dL binnen 14 dagen, zonder bloedtransfusie of erytropoëtine.
  4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN); Zoals totaal bilirubine > 1,5×ULN, maar direct bilirubine ≤ ULN mocht ook.
  5. Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5×ULN (ALAT of ASAT ≤5×ULN bij patiënten met levermetastasen).
  6. Serumcreatinine ≤1,5×ULN en creatinineklaringssnelheid ≥60 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault).
  7. Goede stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normale schildklierfunctie, gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik. Als de baseline TSH buiten het normale bereik ligt, kunnen proefpersonen met totaal T3 (of FT3) en FT4 binnen het normale bereik worden ingeschreven; Hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht met substitutietherapie met schildklierhormoon kan worden ingeschreven;
  9. Het myocardiale enzymprofiel valt binnen het normale bereik (als de onderzoeker uitgebreid vaststelt dat de eenvoudige laboratoriumafwijking niet klinisch significant is, mogen de patiënten worden ingeschreven); 12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (dag 1 van cyclus 1) een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als het resultaat van een urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden bevestigd, wordt een bloedzwangerschapstest aangevraagd. Alle vrouwelijke patiënten worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze van nature postmenopauzaal zijn, een kunstmatige menopauze hebben ondergaan of chirurgisch steriel zijn (bijv. hysterectomie, bilaterale adnexectomie).

  13. Als er een risico op bevruchting bestaat, dienen mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, vrijwillig effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (faalpercentage ≤ 1%) tijdens het onderzoek en binnen 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen moeten van dit onderzoek worden uitgesloten wanneer aan een van de volgende criteria is voldaan:

  1. Aanwezigheid van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (behalve basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid en carcinoom in situ van de cervix, die effectief onder controle waren);
  2. Momenteel deelnemen aan een interventionele klinische studie, of behandeld zijn met een ander onderzoeksgeneesmiddel of medische apparatuur binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
  3. Eerder gebruik van anti-(PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 of CTLA-4 antilichamen of enig ander antilichaam dat inwerkt op co-stimulatie- of checkpointroutes van T-cellen (inclusief maar niet beperkt tot OX-40, CD137, etc.), anti-VEGF/VEGFR-gerichte medicijnen;
  4. Een abnormale schildklierfunctie hebben met symptomen die aanhouden of behandeling vereisen bij de screening (alleen hypothyreoïdie die onder controle kan worden gehouden door schildklierhormoonsubstitutietherapie kan worden opgenomen);
  5. Systemische therapie ontvangen met anti-neuro-endocriene tumor van gepatenteerde Chinese geneesmiddelen of immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief thymosine, interferon en interleukine, behalve voor lokale controle van pleurale effusie) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
  6. Patiënten met actieve auto-immuunziekten die een systematische behandeling vereisen (bijv. palliatieve geneesmiddelen, glucocorticoïden of immunosuppressiva) of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. Alternatieve therapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische glucocorticoïden voor bijnier- of hypofysedisfunctie) worden niet als systemisch beschouwd;
  7. Gebruik van een immunosuppressivum binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, exclusief lokale glucocorticoïden via neusspray, inhalatie of andere routes of systemische glucocorticoïden in fysiologische dosis. Opmerking: Fysiologische doses glucocorticoïden (≤10 mg/dag prednison of equivalente dosis) zijn toegestaan;
  8. Onbeheersbare kwaadaardige hydrothorax, ascites of pericardiale effusie (patiënten die geen drainage-effusie nodig hebben of die de drainage gedurende 3 dagen stoppen zonder significante toename van de effusie kunnen in de groep worden opgenomen);
  9. Gebruik van krachtige of matige CYP3A-inductoren tijdens de toediening van gelijktijdig toegediende medicatie of binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis (bijlage 3);
  10. Patiënten die momenteel een actieve maagzweer of zweer van de twaalfvingerige darm, colitis ulcerosa of een actieve bloeding in de niet-geresectiede tumor hebben, of ernstige gastro-intestinale stoornissen of andere aandoeningen die een bloeding van het spijsverteringskanaal of perforatie kunnen veroorzaken;
  11. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van duidelijke bloedingsneiging binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis. (bloeding binnen 2 maanden > 30 ml, hematemesis, zwarte ontlasting), bloedspuwing (binnen 4 weken > 5 ml vers bloed);
  12. Allogene orgaantransplantatie (behalve corneatransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
  13. Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de onderzoeksgeneesmiddelen (Sintilimab, IBI310, Surufatinib), of een voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een ander monoklonaal antilichaam.
  14. Patiënten met meerdere factoren die orale medicatie beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, post-gastro-intestinale resectie, chronische diarree en darmobstructie);
  15. Toxiciteit van een eerdere antitumorbehandeling die niet terugkeert naar Graad 0 of 1 (behalve haaruitval);
  16. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief;

  17. Onbehandelde actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief met HBV-DNA-kopienummer groter dan de bovengrens van de normale waarde in de laboratoriumafdeling van het onderzoekscentrum);

      Opmerking: Hepatitis B-patiënten die aan de volgende criteria voldoen, kunnen ook worden ingeschreven:

  1) HBV-virale belasting vóór eerste toediening < 1000 kopieën/ml (200 IE/ml). Proefpersonen dienen anti-HBV-therapie te krijgen om virusreactivering te voorkomen. 2) Voor patiënten met HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) en HBV viral load (-) is profylactische anti-HBV-therapie niet vereist. maar rigoureuze monitoring van virusreactivering is vereist;

  18. Patiënten met een bekende positieve antistof tegen het hepatitis C-virus (HCV Ab) en HCV RNA > 1 × 103 kopieën/ml;

  19. Vaccinatie van elk levend of verzwakt levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of tijdens het onderzoek; Opmerking: Aanvaarding van injecteerbaar geïnactiveerd virusvaccin tegen seizoensgriep is toegestaan ​​binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; Intranasaal toegediende levende verzwakte griepvaccins zijn niet toegestaan;

  20. Zwangere (positieve zwangerschapstest voorafgaand aan toediening) of vrouwen die borstvoeding geven;

  21. Aanwezigheid van een ernstige of oncontroleerbare systemische ziekte;

  22. Andere ziekten, stofwisselingsstoornissen, afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, afwijkende laboratoriumresultaten of andere aandoeningen waarvan onderzoekers vermoeden dat ze het gebruik van het onderzoeksproduct kunnen verbieden, de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico kunnen opleveren.