Sintilimab w połączeniu z IBI310 i surufatynibem w leczeniu G3-NET i NEC (NESSIE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci włączeni do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Pełna świadomość tego badania i dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (formularz świadomej zgody musi zostać podpisany przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury specyficznej dla badania);
  2. Wiek 18-75 lat (włącznie);
  3. Pacjenci potwierdzeni histologicznie lub cytologicznie z nieoperacyjnym lub przerzutowym nowotworem neuroendokrynnym wysokiego stopnia (indeks Ki67 > 20% lub liczba mitoz powyżej 20 mitoz na pole o dużej mocy);
  4. Pacjenci, którzy nie otrzymali standardowego leczenia (postępowali podczas wcześniejszego leczenia lub toksyczność leczenia i działania niepożądane nie są tolerowane) lub nie mogą otrzymać standardowego leczenia (w tym pacjenci nietolerujący standardowego leczenia, którzy zostali uznani przez badacza za niekwalifikujących się do standardowego leczenia lub którzy odmawiają standardowego leczenia) lub którzy nie mają standardowego planu leczenia;
  5. Posiadanie wyraźnych, mierzalnych zmian chorobowych (zgodnie z RECIST 1.1). Jeśli zmiana jest jedyną, która była wcześniej leczona miejscowo (radioterapia, ablacja, interwencja naczyniowa itp.), muszą istnieć wyraźne dowody obrazowe progresji choroby w tej zmianie;
  6. Zgoda na dostarczenie próbek guza (w celu dalszej diagnostyki stopnia patologicznego, wykrycia ekspresji PD-L1 i nacieku limfocytów);
  7. stan sprawności ECOG 0 lub 1;
  8. Przerzuty do mózgu są bezobjawowe lub stabilne po włączeniu leczenia miejscowego, o ile spełniają następujące warunki:

  1) Mierzalne zmiany chorobowe znajdują się poza ośrodkowym układem nerwowym 2) Brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub brak zaostrzenia objawów przez co najmniej 2 tygodnie 3) Brak leczenia glikokortykosteroidami lub przerwanie leczenia glikokortykoidami w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  9. Pacjentom pozwolono na paliatywną radioterapię, ale zakończyła się ona 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, a toksyczność związana z promieniowaniem powróciła do stopnia 1. lub niższego (CTCAE5.0); 10. przewidywane przeżycie ≥ 3 miesiące; 11. Pacjenci z prawidłową czynnością narządów, u których badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki spełniają następujące wymagania:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5x109/l w ciągu 14 dni, bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów lub innego czynnika stymulującego hematopoetykę.
  2. Liczba płytek krwi ≥100×109/l w ciągu 14 dni, bez transfuzji krwi lub stosowania produktów krwiopochodnych.
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl w ciągu 14 dni, bez transfuzji krwi i erytropoetyny.
  4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Na przykład bilirubina całkowita > 1,5 × GGN, ale dopuszczalna była również bilirubina bezpośrednia ≤ GGN.
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN (AlAT lub AspAT ≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny ≥60 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
  7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​GGN;
  8. Prawidłowa czynność tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowe TSH jest poza normalnym zakresem, można włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w normalnym zakresie; Do badania można włączyć niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować jedynie za pomocą terapii zastępczej hormonem tarczycy;
  9. Profil enzymatyczny mięśnia sercowego mieści się w prawidłowym zakresie (jeśli badacz wszechstronnie ustali, że prosta nieprawidłowość laboratoryjna nie jest istotna klinicznie, pacjentów dopuszcza się do badania); 12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki (Dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Wszystkie pacjentki zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są naturalnie po menopauzie, przeszły sztuczną menopauzę lub są chirurgicznie bezpłodne (np. histerektomia, obustronne wycięcie przydatków).

  13. Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym zgłaszają się na ochotnika do stosowania skutecznych metod antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń ≤ 1%) podczas badania i w ciągu 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci muszą zostać wykluczeni z tego badania, jeśli spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:

  1. Obecność innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i raka in situ szyjki macicy, które były skutecznie kontrolowane);
  2. obecnie biorą udział w interwencyjnym badaniu klinicznym lub byli leczeni innym badanym lekiem lub sprzętem medycznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
  3. wcześniejsze stosowanie przeciwciał anty (PD-1), anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub CTLA-4 lub jakiegokolwiek innego przeciwciała działającego na szlaki kostymulujące limfocyty T lub szlaki punktów kontrolnych (w tym między innymi OX-40, CD137, itp.), leki ukierunkowane na anty-VEGF/VEGFR;
  4. z nieprawidłową czynnością tarczycy z objawami trwającymi lub wymagającymi leczenia podczas badania przesiewowego (można uwzględnić tylko niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować za pomocą terapii zastępczej hormonem tarczycy);
  5. Otrzymał terapię ogólnoustrojową guza neuroendokrynnego zastrzeżonymi lekami chińskimi lub lekami immunomodulującymi (w tym tymozyną, interferonem i interleukiną, z wyjątkiem miejscowej kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
  6. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą systematycznego leczenia (np. leki paliatywne, glikokortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat. Terapie alternatywne (np. tyroksyny, insuliny lub fizjologicznych glikokortykosteroidów w przypadku dysfunkcji nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za ogólnoustrojowe;
  7. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo w aerozolu do nosa, inhalacji lub innymi drogami lub glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych. Uwaga: dopuszczalne są fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub dawka równoważna);
  8. niekontrolowany złośliwy wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy (do grupy można zaliczyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub zaprzestali drenażu na 3 dni bez istotnego wzrostu wysięku);
  9. Stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A podczas jednoczesnego podawania leków lub w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki (Załącznik 3);
  10. Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub czynne krwawienie z nieoperowanego guza, lub poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub inne stany, które mogą powodować krwotok z przewodu pokarmowego lub perforację;
  11. Pacjenci z dowodami lub historią oczywistej skłonności do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. (krwawienie w ciągu 2 miesięcy > 30 ml, krwawe wymioty, czarne stolce), krwioplucie (w ciągu 4 tygodni > 5 ml świeżej krwi);
  12. Allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych;
  13. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanych leków (Sintilimab, IBI310, Surufatynib) lub wcześniejsza historia ciężkiej alergii na jakiekolwiek inne przeciwciało monoklonalne.
  14. Pacjenci z wieloma czynnikami wpływającymi na przyjmowanie leków doustnych (takimi jak niezdolność do połykania, resekcja przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka i niedrożność jelit);
  15. Toksyczność z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, która nie powraca do stopnia 0 lub 1 (z wyjątkiem wypadania włosów);
  16. dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);

  17. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie z liczbą kopii HBV-DNA większą niż górna granica normy w pracowni laboratoryjnej ośrodka badawczego);

      Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria, mogą również zostać zapisani:

  1) Miano wirusa HBV przed pierwszym podaniem < 1000 kopii/ml (200 IU/ml). Pacjenci powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa 2) W przypadku pacjentów z HBc (+), HBsAg (-), anty-HBS (-) i wiremią HBV (-), profilaktyczne leczenie anty-HBV nie jest wymagane, ale wymagane jest rygorystyczne monitorowanie reaktywacji wirusa;

  18. Pacjenci ze znanym dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) i HCV RNA > 1 × 103 kopii/ml;

  19. Szczepienie jakąkolwiek żywą lub atenuowaną żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w trakcie badania; Uwaga: Akceptacja inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań jest dozwolona w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki; Żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są niedozwolone;

  20. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed podaniem) lub karmiące;

  21. Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej;

  22. Inna choroba, zaburzenie metaboliczne, nieprawidłowość w badaniu fizykalnym, nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych lub jakikolwiek inny stan, który według badaczy może uniemożliwić stosowanie badanego produktu, wpłynąć na interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko.