Sintilimab kombinert med IBI310 og Surufatinib for behandling av G3-NET og NEC (NESSIE)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som er inkludert i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Fullstendig klar over denne studien og frivillig til å signere skjemaet for informert samtykke (skjemaet for informert samtykke må signeres før noen prøvespesifikk prosedyre utføres);
  2. 18-75 år (inklusive);
  3. Histologisk eller cytologisk bekreftede pasienter med inoperabel eller metastatisk høygradig nevroendokrin neoplasma (Ki67-indeks > 20 % eller med mitotisk antall på mer enn 20 mitoser per høyeffektfelt);
  4. Pasienter som ikke klarte å motta standardbehandling (har kommet videre med tidligere behandling, eller behandlingstoksisitet og bivirkninger tolereres ikke), eller som ikke kan motta standardbehandling (inkludert pasienter som er intolerante overfor standardbehandling, som av utforskeren vurderes å være uegnet for standardbehandling eller som nekter å motta standardbehandling), eller som ikke har noen standard behandlingsplan;
  5. Å ha klare målbare lesjoner (i henhold til RECIST 1.1). Hvis lesjonen er den eneste som har mottatt tidligere lokal behandling (strålebehandling, ablasjon, vaskulær intervensjon, etc.), må det være klare bildediagnostiske bevis på sykdomsprogresjon i den lesjonen;
  6. Godta å gi tumorprøver (for videre diagnose av patologisk grad, påvisning av PD-L1-ekspresjon og lymfocyttinfiltrasjon);
  7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;
  8. Hjernemetastaser er asymptomatiske eller stabile etter at lokal behandling tillates registrert så lenge de oppfyller følgende betingelser:

  1) Målbare lesjoner er utenfor sentralnervesystemet 2) Ingen symptomer på sentralnervesystemet eller ingen forverring av symptomer i minst 2 uker 3) Ingen glukokortikoidbehandling eller seponering av glukokortikoidbehandling innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

  9. Pasienter fikk lov til å motta palliativ strålebehandling, men den ble avsluttet 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen, og den strålingsrelaterte toksisiteten gikk tilbake til grad 1 eller mindre (CTCAE5.0); 10. Forutsagt overlevelse ≥ 3 måneder; 11. Pasienter med tilstrekkelige organfunksjoner hvis laboratorietester innen 7 dager før første dose oppfyller følgende krav:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/L innen 14 dager, uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor eller annen hematopoietisk stimulerende faktor.
  2. Blodplateantall ≥100×109/L innen 14 dager, uten blodoverføring eller bruk av blodprodukt.
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL innen 14 dager, uten blodoverføring eller erytropoietin.
  4. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN); Slik som total bilirubin > 1,5×ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN var også tillatt.
  5. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (ALT eller AST ≤5×ULN hos pasienter med levermetastase).
  6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN og kreatininclearance rate ≥60 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).
  7. God koagulasjonsfunksjon, definert som International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ULN;
  8. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon, definert som thyreoideastimulerende hormon (TSH) innenfor normalområdet. Hvis baseline-TSH er utenfor normalområdet, kan forsøkspersoner med totalt T3 (eller FT3) og FT4 innenfor normalområdet registreres; Hypotyreose som kun kan kontrolleres med tyreoideahormonerstatningsterapi kan registreres;
  9. Myokardenzymprofilen er innenfor normalområdet (hvis etterforskeren grundig fastslår at den enkle laboratorieavviket ikke er klinisk signifikant, tillates pasientene å bli registrert); 12. Fertile kvinner må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før første dose (dag 1 av syklus 1). Hvis resultatet av en uringraviditetstest ikke kan bekreftes som negativ, bes det om en blodgraviditetstest. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er naturlig postmenopausale, gjennomgikk kunstig overgangsalder eller er kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral adneksektomi).

  1. 3. Hvis det er risiko for unnfangelse, frivillige mannlige eller kvinnelige pasienter i fertil alder til å bruke effektive prevensjonsmetoder (feilrate ≤ 1%) under studien og innen 120 dager etter siste administrering av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner må ekskluderes fra denne studien når ett av følgende kriterier er oppfylt:

  1. Tilstedeværelse av andre maligniteter de siste 5 årene (bortsett fra basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden og karsinom in situ i livmorhalsen, som ble effektivt kontrollert);
  2. Deltar for tiden i en intervensjonell klinisk studie, eller har blitt behandlet med et annet studiemedisin eller medisinsk utstyr innen 4 uker før første dose;
  3. Tidligere bruk av anti-(PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller CTLA-4 antistoff eller andre antistoffer som virker på T-celle co-stimulerende eller sjekkpunktveier (inkludert men ikke begrenset til OX-40, CD137, etc.), anti-VEGF/VEGFR-målrettede legemidler;
  4. Å ha unormal skjoldbruskkjertelfunksjon med symptomer pågående eller som krever behandling ved screening (kun hypotyreose som kan kontrolleres med tyreoideahormonerstatningsterapi kan inkluderes);
  5. Mottok systemisk terapi med anti-nevroendokrin svulst av proprietære kinesiske medisiner eller immunmodulerende legemidler (inkludert tymosin, interferon og interleukin, bortsett fra lokal kontroll av pleural effusjon) innen 2 uker før første dose;
  6. Pasienter med aktive autoimmune lidelser som krever systematisk behandling (f.eks. palliative medisiner, glukokortikoider eller immunsuppressiva) eller en historie med autoimmun sykdom de siste 2 årene. Alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider for binyre- eller hypofysedysfunksjon) anses ikke som systemiske;
  7. Bruk av immunsuppressivt middel innen 7 dager før første dose, ikke inkludert lokal glukokortikoid via nesespray, inhalasjon eller andre veier eller systemisk glukokortikoid ved fysiologisk dose. Merk: Fysiologiske doser av glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) er tillatt;
  8. Ukontrollerbar malign hydrothorax, ascites eller perikardial effusjon (pasienter som ikke trenger dreneringseffusjon eller som stopper drenering i 3 dager uten signifikant økning i effusjon kan inkluderes i gruppen);
  9. Bruk av potente eller moderate CYP3A-induktorer under administrering av samtidige medisiner eller innen 1 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose (vedlegg 3);
  10. Pasienter som for øyeblikket har mage- og duodenalsår, ulcerøs kolitt eller aktiv blødning i den ikke-reseksjonerte svulsten, eller alvorlige gastrointestinale lidelser, eller andre tilstander som kan forårsake blødning i fordøyelseskanalen eller perforasjon;
  11. Pasienter med bevis eller historie med tydelig blødningstendens innen 2 måneder før første dose. (blødning innen 2 måneder > 30 mL, hematemese, svart avføring), hemoptyse (innen 4 uker > 5 mL friskt blod);
  12. Allogen organtransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon) eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
  13. En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemedikamentene (Sintilimab, IBI310, Surufatinib), eller en tidligere historie med alvorlig allergi mot andre monoklonale antistoffer.
  14. Pasienter med flere faktorer som påvirker oral medisinering (som manglende evne til å svelge, post-gastrointestinal reseksjon, kronisk diaré og intestinal obstruksjon);
  15. Toksisitet fra en tidligere antitumorbehandling som ikke går tilbake til grad 0 eller 1 (bortsett fra hårtap);
  16. Humant immunsviktvirus (HIV) antistoff positivt;

  17. Ubehandlet aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv med HBV-DNA-kopinummer større enn den øvre grensen for normalverdien i laboratorieavdelingen til forskningssenteret);

      Merk: Hepatitt B-personer som oppfyller følgende kriterier kan også registreres:

  1) HBV-virusmengde før førstegangsadministrasjon < 1000 kopier/ml (200 IE/ml). Pasienter bør få anti-HBV-behandling for å unngå virusreaktivering. 2) For pasienter med HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) og HBV-virusbelastning (-), er profylaktisk anti-HBV-behandling ikke nødvendig, men streng overvåking av virusreaktivering er nødvendig;

  18. Pasienter med kjent positivt hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab) og HCV RNA > 1 × 103 kopier/ml;

  19. Vaksinasjon av enhver levende eller svekket levende vaksine innen 4 uker før den første dosen eller under studien; Merk: Aksept av injiserbar inaktivert virusvaksine mot sesonginfluensa er tillatt innen 30 dager før første dose; Intranasalt administrerte levende svekkede influensavaksiner er ikke tillatt;

  20. Gravide (positiv graviditetstest før administrering) eller ammende kvinner;

  21. Tilstedeværelse av alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sykdom;

  22. Annen sykdom, metabolsk forstyrrelse, fysisk undersøkelsesavvik, unormale laboratorieresultater eller enhver annen tilstand som etterforskere mistenker kan forby bruk av undersøkelsesproduktet, påvirke tolkningen av studieresultater eller sette pasienten i høy risiko.