Sintilimab combinado com IBI310 e Surufatinib para o tratamento de G3-NET e NEC (NESSIE)

Critério de inclusão:

• Os pacientes incluídos neste estudo devem preencher todos os seguintes critérios:

  1. Totalmente ciente deste estudo e voluntário para assinar o formulário de consentimento informado (o formulário de consentimento informado deve ser assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado);
  2. 18-75 anos (inclusive);
  3. Pacientes com confirmação histológica ou citológica de neoplasia neuroendócrina de alto grau inoperável ou metastática (índice Ki67 > 20% ou com contagem mitótica superior a 20 mitoses por campo de grande aumento);
  4. Pacientes que falharam em receber o tratamento padrão (progrediram no tratamento anterior, ou toxicidade do tratamento e efeitos colaterais não são tolerados) ou não podem receber tratamento padrão (incluindo pacientes que são intolerantes ao tratamento padrão, que são julgados pelo investigador como inadequados para tratamento padrão ou que se recusam a receber tratamento padrão) ou que não possuem plano de tratamento padrão;
  5. Tendo lesões mensuráveis ​​claras (de acordo com RECIST 1.1). Se a lesão for a única que recebeu tratamento local prévio (radioterapia, ablação, intervenção vascular, etc.), deve haver evidência imagiológica clara da progressão da doença nessa lesão;
  6. Concordar em fornecer amostras tumorais (para diagnóstico adicional do grau patológico, detecção da expressão de PD-L1 e infiltração de linfócitos);
  7. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
  8. As metástases cerebrais são assintomáticas ou estáveis ​​após tratamento local, desde que atendam às seguintes condições:

  1) Lesões mensuráveis ​​estão fora do sistema nervoso central 2) Sem sintomas do sistema nervoso central ou sem exacerbação dos sintomas por pelo menos 2 semanas 3) Sem tratamento com glicocorticóide ou descontinuação do tratamento com glicocorticóide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  9. Os pacientes foram autorizados a receber radioterapia paliativa, mas terminou 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, e a toxicidade relacionada à radiação voltou ao grau 1 ou menos (CTCAE5.0); 10. Sobrevida prevista ≥ 3 meses; 11. Pacientes com funções orgânicas adequadas cujos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose atendem aos seguintes requisitos:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L em 14 dias, sem uso de fator estimulante de colônia de granulócitos ou outro fator estimulante hematopoiético.
  2. Contagem de plaquetas ≥100×109/L em 14 dias, sem transfusão de sangue ou uso de hemoderivados.
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL em 14 dias, sem transfusão de sangue ou eritropoetina.
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN); Como bilirrubina total > 1,5 × LSN, mas bilirrubina direta ≤ LSN também foi permitida.
  5. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN (ALT ou AST ≤5 × LSN em pacientes com metástase hepática).
  6. Creatinina sérica ≤1,5×ULN e taxa de depuração de creatinina ≥60 mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault).
  7. Boa função de coagulação, definida como relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN;
  8. Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora do intervalo normal, podem ser inscritos indivíduos com T3 total (ou FT3) e FT4 dentro do intervalo normal; Hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição de hormônio tireoidiano pode ser inscrito;
  9. O perfil enzimático miocárdico está dentro da faixa normal (se o investigador determinar de forma abrangente que a simples anormalidade laboratorial não é clinicamente significativa, os pacientes podem ser inscritos); 12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose (Dia 1 do Ciclo 1). Se um resultado de teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, um teste de gravidez de sangue é solicitado. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam naturalmente na pós-menopausa, tenham sofrido menopausa artificial ou sejam cirurgicamente estéreis (por exemplo, histerectomia, anexectomia bilateral).

  13. Se houver risco de concepção, pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes (taxa de falha ≤ 1%) durante o estudo e dentro de 120 dias após a última administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos devem ser excluídos deste estudo quando qualquer um dos seguintes critérios for atendido:

  1. Presença de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele e carcinoma in situ do colo do útero, que foram efetivamente controlados);
  2. Atualmente participa de um estudo clínico intervencionista ou foi tratado com outro medicamento do estudo ou equipamento médico dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
  3. Uso anterior de anticorpo anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo que atue nas vias coestimuladoras ou de checkpoint de células T (incluindo, entre outros, OX-40, CD137, etc.), drogas anti-VEGF/VEGFR;
  4. Ter função tireoidiana anormal com sintomas contínuos ou que requerem tratamento na triagem (somente hipotireoidismo que pode ser controlado por terapia de reposição de hormônio tireoidiano pode ser incluído);
  5. Recebeu terapia sistêmica com tumor antineuroendócrino de medicamentos chineses proprietários ou drogas imunomoduladoras (incluindo timosina, interferon e interleucina, exceto para controle local de derrame pleural) dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
  6. Pacientes com quaisquer distúrbios autoimunes ativos que requerem tratamento sistemático (por exemplo, medicamentos paliativos, glicocorticoides ou imunossupressores) ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos. Terapias alternativas (ex. tiroxina, insulina ou glicocorticóides fisiológicos para disfunção adrenal ou hipofisária) não são considerados sistêmicos;
  7. Uso de imunossupressor até 7 dias antes da primeira dose, não incluindo glicocorticoide local via spray nasal, inalatório ou outras vias ou glicocorticoide sistêmico em dose fisiológica. Nota: Doses fisiológicas de glicocorticóides (≤10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) são permitidas;
  8. Hidrotórax maligno incontrolável, ascite ou derrame pericárdico (podem ser incluídos no grupo pacientes que não necessitem de derrame drenante ou que interrompam a drenagem por 3 dias sem aumento significativo do derrame);
  9. Uso de indutores potentes ou moderados do CYP3A durante a administração de medicamentos concomitantes ou dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose (Apêndice 3);
  10. Pacientes que atualmente têm úlcera ativa gástrica e duodenal, colite ulcerativa ou sangramento ativo no tumor não ressecado, ou distúrbios gastrointestinais graves ou outras condições que podem causar hemorragia ou perfuração do trato digestivo;
  11. Pacientes com evidência ou história de tendência óbvia de sangramento dentro de 2 meses antes da primeira dose. (sangramento em 2 meses > 30 mL, hematêmese, fezes pretas), hemoptise (em 4 semanas > 5 mL de sangue fresco);
  12. Transplante alogênico de órgãos (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
  13. Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos medicamentos do estudo (Sintilimab, IBI310, Surufatinib) ou uma história prévia de alergia grave a qualquer outro anticorpo monoclonal.
  14. Pacientes com múltiplos fatores que afetam a medicação oral (como incapacidade de deglutir, pós-ressecção gastrointestinal, diarreia crônica e obstrução intestinal);
  15. Toxicidade de um tratamento antitumoral anterior que não retorna ao Grau 0 ou 1 (exceto para queda de cabelo);
  16. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);

  17. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com número de cópias do HBV-DNA maior que o limite superior do valor normal no departamento de laboratório do centro de pesquisa);

      Nota: Indivíduos com hepatite B que atendem aos seguintes critérios também podem ser inscritos:

  1) Carga viral do HBV antes da administração inicial < 1.000 cópias/mL (200 UI/ml). Os indivíduos devem receber terapia anti-HBV para evitar a reativação do vírus 2) Para pacientes com HBc (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e carga viral de HBV (-), a terapia anti-HBV profilática não é necessária, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação do vírus;

  18. Pacientes com anticorpo positivo conhecido para o vírus da hepatite C (HCV Ab) e HCV RNA > 1 × 103 cópias/mL;

  19. Vacinação de qualquer vacina viva ou viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou durante o estudo; Nota: A aceitação da vacina injetável de vírus inativado contra influenza sazonal é permitida até 30 dias antes da primeira dose; Vacinas vivas atenuadas administradas por via intranasal não são permitidas;

  20. Grávidas (teste de gravidez positivo antes da administração) ou lactantes;

  21. Presença de alguma doença sistêmica grave ou incontrolável;

  22. Outra doença, distúrbio metabólico, anomalia no exame físico, resultado laboratorial anormal ou qualquer outra condição que os investigadores suspeitem que possa proibir o uso do produto experimental, afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco.