EGFR増幅再発GBMにおけるCART-EGFR-IL13Ra2
EGFR増幅再発膠芽腫患者におけるリンパ球除去化学療法後のCART-EGFR-IL13Ra2細胞の安全性を評価する第1相非盲検試験
調査の概要
詳細な説明
これは、CART-EGFR-IL13Ra2 細胞の安全性と実現可能性を評価する第 1 相試験で、フルダラビンとシクロホスファミドによる 3+3 用量漸増設計でのリンパ球除去後のものです。
• コホート 1 (N = 3-6): シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去化学療法を 3 日間行った後、0 日目に静脈内注入により 5x107 個の CART-EGFR-IL13Ra2 細胞の固定用量を 1 回投与します。 リンパ除去化学療法は、最終日がCART-EGFR-IL13Ra2細胞の注入の3日前（+/- 1日）になるようにスケジュールされます。 この線量レベルは、次のように評価されます。
- 1 DLT/3 被験者が発生した場合、この研究では、この用量レベルで追加の 3 被験者を登録します。
- DLT/3 被験者が 0 人、または DLT/6 被験者が 1 人発生した場合、試験はコホート 2 に進みます。
コホート 1 で 2 つ以上の DLT が発生した場合、コホート 1 への登録は中止され、用量は 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2 細胞に減らされます。 このエスカレーションが解除されたコホートは、コホート -1 と指定されます。
コホート-1（N = 3-6）：シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去化学療法を3日間行った後、0日目に静脈内注入により1x107 CART-EGFR-IL13Ra2細胞の単回固定用量を受け取ります。 リンパ除去化学療法は、最終日がCART-EGFR-IL13Ra2細胞の注入の3日前（+/- 1日）になるようにスケジュールされます。 この線量レベルは、次のように評価されます。
- 0 DLT/3 または 1 DLT/3 被験者が発生した場合、MTD を確認するために、この用量レベルで追加の 3 被験者を試験に登録します。
- いつでも 2 つ以上の DLT が発生した場合、このコホートへの登録は停止されます。 コホート 1 で DLT/3 被験者が 0 人または DLT/6 被験者が 1 人の場合、研究はコホート 2 に進みます。
コホート 2 (N = 3-6): シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去化学療法を 3 日間にわたって行った後、0 日目に静脈内注入により 1x108 個の CART-EGFR-IL13Ra2 細胞の固定用量を 1 回投与します。 リンパ除去化学療法は、最終日がCART-EGFR-IL13Ra2細胞の注入の3日前（+/- 1日）になるようにスケジュールされます。 この用量レベルは、次のように評価されます。 o 1 DLT/3 被験者が発生した場合、この試験では、この用量レベルで追加の 3 被験者が登録されます。
- DLT/3 被験者が 0 人、または DLT/6 被験者が 1 人発生した場合、試験はコホート 3 に進みます。
- いつでも 2 つの DLT が発生した場合、このコホートへの登録は停止され、コホート 1 が最大耐用量 (MTD) として識別されます。 コホート 1 で 6 人未満の被験者に注入された場合、安全性をさらに実証し、MTD を確認するために、少なくとも 6 人の評価可能な被験者にこの用量レベルで注入します。
コホート 3 (N = 3-6): シクロホスファミドとフルダラビンによるリンパ除去化学療法を 3 日間にわたって行った後、0 日目に静脈内注入を介して 5x108 個の CART-EGFR-IL13Ra2 細胞の固定用量を 1 回投与します。 リンパ除去化学療法は、最終日がCART-EGFR-IL13Ra2細胞の注入の3日前（+/- 1日）になるようにスケジュールされます。 この線量レベルは、次のように評価されます。
- 1 DLT/3 被験者が発生した場合、この研究では、この用量レベルで追加の 3 被験者を登録します。
- 0 DLT/3 被験者または 1 DLT/6 被験者が発生した場合、この用量は最大耐用量 (MTD) として識別されます。 コホート 3 で 6 人未満の被験者に注入された場合、安全性をさらに実証し、MTD を確認するために、少なくとも 6 人の評価可能な被験者にこの用量レベルで注入します。
- いつでも 2 つの DLT が発生した場合、このコホートへの登録は停止され、コホート 2 が最大耐用量 (MTD) として識別されます。 コホート 2 で 6 人未満の被験者に注入された場合、安全性をさらに実証し、MTD を確認するために、少なくとも 6 人の評価可能な被験者にこの用量レベルで注入します。
DLT 観察期間は、CART-EGFR-IL13Ra2 注入後 28 日 (0 日目) です。 各コホートの最初の 2 回の注入は、DLT の評価と、コホートの進行、拡大、または用量漸減に関する正式な決定を可能にするために、少なくとも 28 日間ずらします。 正式な DLT 評価は、プロトコル セクション 8.1.7 の定義に従って、臨床 PI およびスポンサー メディカル ディレクターによって実施されます。
被験者は、その用量レベルでの MTD 決定のために評価可能であると見なされるために、コホートの割り当てに従って CART-EGFR-IL13Ra2 細胞の目標用量を受け取る必要があります。 コホートの割り当てに従ってCART-EGFR-IL13Ra2細胞を受け取らない被験者は、MTD決定のために評価できず、このコホートで置き換えられます。 ただし、この主題は引き続き安全のために追跡され、二次的および探索的目的の分析に含まれます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- University of Pennsylvania
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 署名済みの書面によるインフォームド コンセント
- 18歳以上の男性または女性
- -以前の放射線療法後に再発した膠芽腫、IDH野生型（CNS腫瘍のWHO 2021分類で定義）の患者1。 MGMT プロモーターのメチル化を有する腫瘍を有する患者の場合、一次放射線療法の完了から少なくとも 12 週間が経過している必要があります。
- NeoGenomics Laboratories による野生型 EGFR 増幅が陽性の腫瘍組織。 最初の診断時の患者の最初の手術からのアーカイブ腫瘍、または再発時から最近収集された腫瘍は許容されます。
次のように定義された適切な臓器機能:
- -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは推定クレアチニンクリアランス≥30 ml /分で、透析を受けていない。
- ALT/AST ≤ 3 x 正常範囲の上限および総ビリルビン ≤ 2.0 mg/dl, 高ビリルビン血症がギルバート症候群に起因する患者を除く (≤ 3.0 mg/dl).
- ECHO/MUGAで確認された左室駆出率（LVEF）≧45％
- -グレード1以下として定義される肺予備能の最小レベルが必要であり、室内空気で92％を超えるパルス酸素が必要です
- Karnofsky Performance Status ≥ 60%。
- 生殖能力のある被験者は、プロトコルのセクション 4.3 で説明されているように、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- -活動性のB型肝炎またはC型肝炎の感染。
- その他の活動的で制御されていない感染症。
- ニューヨーク心臓協会分類によるクラス III/IV 心血管障害
- 主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍。
- -この研究への参加を妨げるであろう医師研究者の意見における重度のアクティブな併存症。
- -登録前3か月以内のベバシズマブの受領。
- GBMおよび関連する脳浮腫に関連する症状の管理のための全身性ステロイドへの依存。 患者はデキサメタゾンを継続的に必要としてはなりません。
- -1日10mg以上のプレドニゾンに相当する全身免疫抑制治療を必要とする活動性自己免疫疾患。 自己免疫性神経疾患（MSやパーキンソン病など）の患者は除外されます。
- 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
- -製品賦形剤（ヒト血清アルブミン、DMSO、およびデキストラン40）を研究するためのアレルギーまたは過敏症の病歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：コホート1
参加者は、0日目に髄腔内投与を介して1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2細胞の固定用量を1回受け取ります。
|
EGFRを標的とするマウスscFvおよびIL13Ra2を標的とするヒト化scFvを含むバイシストロン性レンチウイルスベクターで形質導入された自己T細胞
|
|
実験的：コホート-1
参加者は、0日目に髄腔内投与を介して5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2細胞の固定用量を1回受け取ります。
|
EGFRを標的とするマウスscFvおよびIL13Ra2を標的とするヒト化scFvを含むバイシストロン性レンチウイルスベクターで形質導入された自己T細胞
|
|
実験的：コホート2
参加者は、0日目に髄腔内投与を介して2.5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2細胞の単一の固定用量を受け取ります。
|
EGFRを標的とするマウスscFvおよびIL13Ra2を標的とするヒト化scFvを含むバイシストロン性レンチウイルスベクターで形質導入された自己T細胞
|
|
実験的：コホート3
参加者は、0日目に髄腔内投与を介して5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2細胞の固定用量を1回受け取ります。
|
EGFRを標的とするマウスscFvおよびIL13Ra2を標的とするヒト化scFvを含むバイシストロン性レンチウイルスベクターで形質導入された自己T細胞
|
|
実験的：コホート4
参加者は、第0日に髄腔内投与により2.5x10⁷ CART-EGFR-IL13Ra2細胞の単回投与を受け、その後、第14日（±1日）に髄腔内投与により2.5x10⁷ CART-EGFR-IL13Ra2細胞の2回目の投与を受けます。
|
EGFRを標的とするマウスscFvおよびIL13Ra2を標的とするヒト化scFvを含むバイシストロン性レンチウイルスベクターで形質導入された自己T細胞
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
有害事象のNCI共通用語基準（CTCAE）v5.0を使用した治療関連の有害事象の被験者の数v5.0
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
有害事象のタイプ、頻度、重症度、および帰属
|
CART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
|
用量制限毒性を持つ被験者の数（DLTS）
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後28日後
|
線量エスカレーション相のみ。プロトコルで定義されている容認できない毒性
|
CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後28日後
|
|
最大耐量（MTD）の測定。
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2 Cellsnthsによる最初の治療後28日
|
用量エスカレーション相のみ：最大耐量（MTD）は、6つの評価可能な被験者で0または1 DLTが発生する最高の用量として定義されます。
|
CART-EGFR-IL13RA2 Cellsnthsによる最初の治療後28日
|
|
推奨用量拡張用量（RDE）を決定します。
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後最大12か月後
|
CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後最大12か月後
|
|
|
CART-EGFR-IL13RA2細胞のすべての投与量を受け取る適格な被験者の割合。
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後28日後
|
コホート4のみ
|
CART-EGFR-IL13RA2細胞による初期治療後28日後
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
製造障害の頻度
時間枠：3ヶ月
|
製造が試みられた被験者の数のうち、製品のリリース基準を満たさないCART-EGFR-IL13RA2製品を持つ被験者の割合。 製造が試みられた被験者の数のうち、割り当てられた用量を満たさないCART-EGFR-IL13RA2製品の被験者の割合。 |
3ヶ月
|
|
全生存（OS）
時間枠：最初のCART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
初期の研究治療からあらゆる理由からの死亡日までの時間。
|
最初のCART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
|
研究治療を受けたこの研究に登録している被験者の割合。
時間枠：12か月
|
故障した被験者の割合と、CART-EGFR-IL13RA2細胞の用量を受け取る被験者の割合に基づいて評価されます。
|
12か月
|
|
無増悪生存（PFS）
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
修正されたラノ基準ごと
|
CART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
|
客観的な回答率（ORR）
時間枠：CART-EGFR-IL13RA2投与後最大12か月後
|
修正されたラノ基準（研究治療時に測定可能な疾患の被験者）ごと。 CRおよびPRが確認された被験者の割合。
|
CART-EGFR-IL13RA2投与後最大12か月後
|
|
応答期間（DOR）
時間枠：最初のCART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
修正されたラノ基準（研究治療時に測定可能な疾患の被験者）ごと。確認されたCR/PRの反応が、CART-EGFR-IL13RA2の撤回以外の疾患の進行、死亡、または代替治療の受領の確認日まで最初に満たされた日付からです。
|
最初のCART-EGFR-IL13RA2投与後最大15年
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Stephen Bagley, MD, MSCE、University of Pennsylvania
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。