CART-EGFR-IL13Ra2 v EGFR Amplified Recurrent GBM
Otevřená studie fáze 1 hodnotící bezpečnost buněk CART-EGFR-IL13Ra2 po lymfodepleční chemoterapii u pacientů s recidivujícím glioblastomem s amplifikovaným EGFR
Přehled studie
Detailní popis
Toto je studie fáze 1 hodnotící bezpečnost a proveditelnost buněk CART-EGFR-IL13Ra2 po lymfodepleci fludarabinem a cyklofosfamidem v 3+3 eskalačním návrhu.
• Skupina 1 (N = 3-6): obdrží jednorázovou fixní dávku 5x107 buněk CART-EGFR-IL13Ra2 prostřednictvím intravenózní infuze v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem podávanou po dobu 3 dnů. Lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den byl 3 dny (+/- 1 den) před infuzí buněk CART-EGFR-IL13Ra2. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do kohorty 2.
V případě, že se v kohortě 1 objeví 2 nebo více DLT, bude registrace do kohorty 1 zastavena a dávka bude deeskalována na 1x107 buněk CART-EGFR-IL13Ra2. Tato deeskalovaná kohorta bude označena jako kohorta -1.
Skupina -1 (N = 3-6): obdrží jednorázovou fixní dávku 1x107 buněk CART-EGFR-IL13Ra2 prostřednictvím intravenózní infuze v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem podávanou po dobu 3 dnů. Lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den byl 3 dny (+/- 1 den) před infuzí buněk CART-EGFR-IL13Ra2. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 0 DLT/3 nebo 1 DLT/3 subjekt, studie zařadí další 3 subjekty na této dávkové hladině pro potvrzení MTD.
- Pokud se kdykoli vyskytnou > 2 DLT, bude registrace do této kohorty zastavena. V případě 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů v kohortě 1, pak studie postoupí do kohorty 2.
Kohorta 2 (N = 3-6): obdrží jednorázovou fixní dávku 1x108 buněk CART-EGFR-IL13Ra2 prostřednictvím intravenózní infuze v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem podávanou po dobu 3 dnů. Lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den byl 3 dny (+/- 1 den) před infuzí buněk CART-EGFR-IL13Ra2. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně: o Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, do studie budou zařazeni další 3 subjekty s touto úrovní dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, studie postoupí do kohorty 3.
- Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, bude registrace do této kohorty zastavena a kohorta 1 bude identifikována jako maximální tolerovaná dávka (MTD). Pokud bylo v kohortě 1 podán infuzi méně než 6 subjektům, bude alespoň 6 hodnotitelným subjektům podána infuze v této dávkové hladině, aby se dále prokázala bezpečnost a potvrdila MTD.
Kohorta 3 (N = 3-6): obdrží jednorázovou fixní dávku 5x108 buněk CART-EGFR-IL13Ra2 prostřednictvím intravenózní infuze v den 0 po lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem podávanou po dobu 3 dnů. Lymfodepleční chemoterapie bude naplánována tak, aby poslední den byl 3 dny (+/- 1 den) před infuzí buněk CART-EGFR-IL13Ra2. Tato úroveň dávky bude vyhodnocena následovně:
- Pokud se objeví 1 DLT/3 subjekty, studie zařadí další 3 subjekty na této úrovni dávky.
- Pokud se objeví 0 DLT/3 subjektů nebo 1 DLT/6 subjektů, bude tato dávka identifikována jako maximální tolerovaná dávka (MTD). Pokud bylo v kohortě 3 podán infuzi méně než 6 subjektům, bude alespoň 6 hodnotitelným subjektům podána infuze v této dávkové hladině, aby se dále prokázala bezpečnost a potvrdila MTD.
- Pokud se kdykoli vyskytnou 2 DLT, zápis do této kohorty bude zastaven a kohorta 2 bude identifikována jako maximální tolerovaná dávka (MTD). Pokud bylo v kohortě 2 podáno infuzí méně než 6 subjektům, alespoň 6 hodnotitelným subjektům bude podána infuze v této dávkové hladině, aby se dále prokázala bezpečnost a potvrdila MTD.
Období pozorování DLT je 28 dní po infuzi CART-EGFR-IL13Ra2 (den 0). První dvě infuze v každé kohortě budou rozloženy nejméně o 28 dní, aby bylo možné vyhodnotit DLT a formální rozhodnutí týkající se progrese, expanze nebo deeskalace dávky. Formální hodnocení DLT bude provádět klinický PI a sponzorský lékařský ředitel v souladu s definicí v oddílu 8.1.7 protokolu.
Subjekty musí dostat cílovou dávku buněk CART-EGFR-IL13Ra2 podle jejich přiřazení do kohorty, aby byly považovány za hodnotitelné pro stanovení MTD na této úrovni dávky. Jedinci, kteří nedostanou buňky CART-EGFR-IL13Ra2 podle jejich přiřazení do kohorty, nebudou hodnotitelní pro stanovení MTD a budou v této kohortě nahrazeni. Předmět však bude stále sledován z důvodu bezpečnosti a zahrnut do analýzy sekundárních a průzkumných cílů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný, písemný informovaný souhlas
- Věk muže nebo ženy ≥ 18 let
- Pacienti s glioblastomem divokého typu IDH (podle definice WHO 2021 Klasifikace nádorů CNS), který se recidivoval po předchozí radioterapii1. U pacientů s nádory obsahujícími metylaci promotoru MGMT musí od dokončení radioterapie první linie uplynout alespoň 12 týdnů.
- Nádorová tkáň pozitivní na amplifikaci EGFR divokého typu od NeoGenomics Laboratories. Archivní nádor z počáteční operace pacienta v době původní diagnózy nebo nedávno získaný nádor z doby recidivy jsou přijatelné.
Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a ne na dialýze.
- ALT/AST ≤ 3 x horní hranice normálního rozmezí a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie připisována Gilbertovu syndromu (≤ 3,0 mg/dl).
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % potvrzená ECHO/MUGA
- Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní kyslík > 92 % na vzduchu v místnosti
- Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60 %.
- Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce, jak je popsáno v oddílu 4.3 protokolu.
Kritéria vyloučení:
- Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
- Jakákoli jiná aktivní, nekontrolovaná infekce.
- Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association
- Nádory primárně lokalizované v mozkovém kmeni nebo míše.
- Závažná, aktivní komorbidita podle názoru lékaře-zkoušejícího, která by vylučovala účast v této studii.
- Příjem bevacizumabu do 3 měsíců před zařazením.
- Závislost na systémových steroidech při léčbě symptomů spojených s GBM a souvisejícím mozkovým edémem. Pacienti nesmí mít trvalou potřebu dexamethasonu.
- Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu ekvivalentní ≥ 10 mg prednisonu denně. Pacienti s autoimunitními neurologickými onemocněními (jako je RS nebo Parkinsonova choroba) budou vyloučeni.
- Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
- Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na pomocné látky studovaného přípravku (lidský sérový albumin, DMSO a Dextran 40).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta 1
Účastníci obdrží jednu pevnou dávku buněk 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 prostřednictvím intratekálního podání v den 0.
|
autologní T buňky transdukované bicistronním lentivirovým vektorem obsahujícím myší scFv zacílený na EGFR a humanizovaný scFv zacílený na IL13Ra2
|
|
Experimentální: Kohorta -1
Účastníci obdrží jednu fixní dávku 5x10^6 buněk CART-EGFR-IL13RA2 prostřednictvím intratekálního podání v den 0.
|
autologní T buňky transdukované bicistronním lentivirovým vektorem obsahujícím myší scFv zacílený na EGFR a humanizovaný scFv zacílený na IL13Ra2
|
|
Experimentální: Kohorta 2
Účastníci obdrží jednu pevnou dávku 2,5x10^7 buněk CART-EGFR-IL13RA2 prostřednictvím intratekálního podání v den 0.
|
autologní T buňky transdukované bicistronním lentivirovým vektorem obsahujícím myší scFv zacílený na EGFR a humanizovaný scFv zacílený na IL13Ra2
|
|
Experimentální: Kohorta 3
Účastníci obdrží jednu fixní dávku 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 buňkami intratekálním podáním v den 0.
|
autologní T buňky transdukované bicistronním lentivirovým vektorem obsahujícím myší scFv zacílený na EGFR a humanizovaný scFv zacílený na IL13Ra2
|
|
Experimentální: Kohorta 4
Účastníci obdrží jednu dávku 2,5×10⁷ buněk CART-EGFR-IL13Ra2 podanou intratekální cestou v den 0, následovanou druhou dávkou 2,5×10⁷ buněk CART-EGFR-IL13Ra2 podanou intratekální cestou v den 14 (+/-1 den).
|
autologní T buňky transdukované bicistronním lentivirovým vektorem obsahujícím myší scFv zacílený na EGFR a humanizovaný scFv zacílený na IL13Ra2
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet subjektů s nepříznivými událostmi souvisejícími s léčbou pomocí běžných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0
Časové okno: Až 15 let po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
Typ, frekvence, závažnost a přiřazení nežádoucích účinků
|
Až 15 let po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Počet subjektů s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: 28 dní po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Pouze eskalační fáze dávky; Nepřijatelná toxicita definována protokolem
|
28 dní po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Stanovení maximální tolerované dávky (MTD).
Časové okno: 28 dní po počátečním ošetření CART-EGFR-IL13RA2 buňkami
|
Pouze fáze eskalace dávky: Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definována jako nejvyšší prozkoumaná dávka, při které se u 6 hodnotitelných subjektů vyskytuje 0 nebo 1 DLT.
|
28 dní po počátečním ošetření CART-EGFR-IL13RA2 buňkami
|
|
Určete doporučenou dávku pro expanzi (RDE).
Časové okno: Až 12 měsíců po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Až 12 měsíců po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
|
|
Podíl způsobilých subjektů, kteří dostávají všechny plánované dávky buněk CART-EGFR-IL13RA2.
Časové okno: 28 dní po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Pouze kohorta 4
|
28 dní po počátečním ošetření buňkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence poruch výroby
Časové okno: 3 měsíce
|
Podíl subjektů s produkty CART-EGFR-IL13RA2, které nesplňují kritéria uvolňování produktu, z počtu subjektů, u kterých byla výroba pokus. Podíl subjektů s produkty CART-EGFR-IL13RA2, které nesplňují přiřazenou dávku, z počtu subjektů, u kterých byla výroba pokus. |
3 měsíce
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Až 15 let po počáteční správě CART-EGFR-IL13RA2
|
Čas od počátečního studijního léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny.
|
Až 15 let po počáteční správě CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Podíl subjektů, které se přihlásily do této studie, kteří byli léčeni studií.
Časové okno: 12 měsíců
|
Vyhodnoceno na základě podílu subjektů, které si selhávají, a těch, kteří dostávají jakoukoli dávku buněk CART-EGFR-IL13RA2.
|
12 měsíců
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Až 15 let po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
Na modifikovaná kritéria Rano
|
Až 15 let po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Míra objektivní odezvy (ORR)
Časové okno: Až 12 měsíců po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
Na modifikovaná rano kritéria (u subjektů s měřitelným onemocněním v době studie); Podíl subjektů s potvrzeným Cr a PR.
|
Až 12 měsíců po správě CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Délka odezvy (DOR)
Časové okno: Až 15 let po počátečním podávání vozíku-EGFR-IL13RA2
|
Na modifikovaná rano kritéria (u subjektů s měřitelným onemocněním v době studie); Čas od data, kdy je poprvé splněna reakce potvrzeného CR/PR k datu potvrzené progrese onemocnění, úmrtí nebo přijetí alternativní léčby jiné než útěk CART-EGFR-IL13RA2.
|
Až 15 let po počátečním podávání vozíku-EGFR-IL13RA2
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Astrocytom
- Gliom
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Glioblastom
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Dermatologická činidla
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Isotretinoin
Další identifikační čísla studie
- 16321
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .