CART-EGFR-IL13Ra2 en EGFR GBM recurrente amplificado
Estudio abierto de fase 1 que evalúa la seguridad de las células CART-EGFR-IL13Ra2 después de la quimioterapia de depleción de linfocitos en pacientes con glioblastoma recurrente con amplificación de EGFR
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase 1 que evalúa la seguridad y viabilidad de las células CART-EGFR-IL13Ra2 después de la depleción de linfocitos con fludarabina y ciclofosfamida en un diseño de aumento de dosis de 3+3.
• Cohorte 1 (N = 3-6): recibirá una dosis fija única de 5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 a través de una infusión intravenosa el día 0, luego de una quimioterapia de eliminación de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina administrada durante 3 días. La quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día sea 3 días (+/- 1 día) antes de la infusión de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:
- Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
- Si ocurren 0 sujetos DLT/3 o 1 sujetos DLT/6, el estudio avanzará a la Cohorte 2.
En el caso de que ocurran 2 o más DLT en la Cohorte 1, se detendrá la inscripción en la Cohorte 1 y la dosis se reducirá a 1x107 células CART-EGFR-IL13Ra2. Esta cohorte reducida se designará Cohorte -1.
Cohorte -1 (N = 3-6): recibirá una dosis fija única de 1x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 a través de una infusión intravenosa el día 0, luego de una quimioterapia de eliminación de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina administrada durante 3 días. La quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día sea 3 días (+/- 1 día) antes de la infusión de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:
- Si ocurre 0 DLT/3 o 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis para confirmar la MTD.
- Si ocurren > 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en esta cohorte. En el caso de 0 sujetos DLT/3 o 1 sujeto DLT/6 en la Cohorte 1, el estudio avanzará a la Cohorte 2.
Cohorte 2 (N = 3-6): recibirá una dosis fija única de 1x108 células CART-EGFR-IL13Ra2 a través de una infusión intravenosa el día 0, luego de una quimioterapia de eliminación de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina administrada durante 3 días. La quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día sea 3 días (+/- 1 día) antes de la infusión de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera: o Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
- Si ocurren 0 sujetos DLT/3 o 1 sujetos DLT/6, el estudio avanzará a la Cohorte 3.
- Si ocurren 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en esta cohorte y la cohorte 1 se identificará como la dosis máxima tolerada (MTD). Si se infundió a menos de 6 sujetos en la Cohorte 1, al menos 6 sujetos evaluables recibirán la infusión en este nivel de dosis para demostrar aún más la seguridad y confirmar la MTD.
Cohorte 3 (N = 3-6): recibirá una dosis fija única de 5x108 células CART-EGFR-IL13Ra2 a través de una infusión intravenosa el día 0, luego de una quimioterapia de eliminación de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina administrada durante 3 días. La quimioterapia de reducción de linfocitos se programará de manera que el último día sea 3 días (+/- 1 día) antes de la infusión de células CART-EGFR-IL13Ra2. Este nivel de dosis se evaluará de la siguiente manera:
- Si ocurre 1 DLT/3 sujetos, el estudio inscribirá a 3 sujetos adicionales en este nivel de dosis.
- Si ocurren 0 DLT/3 sujetos o 1 DLT/6 sujetos, esta dosis se identificará como la dosis máxima tolerada (MTD). Si se infundió a menos de 6 sujetos en la Cohorte 3, al menos 6 sujetos evaluables recibirán la infusión en este nivel de dosis para demostrar aún más la seguridad y confirmar la MTD.
- Si ocurren 2 DLT en cualquier momento, se detendrá la inscripción en esta cohorte y la cohorte 2 se identificará como la dosis máxima tolerada (MTD). Si se infundió a menos de 6 sujetos en la Cohorte 2, al menos 6 sujetos evaluables recibirán la infusión en este nivel de dosis para demostrar aún más la seguridad y confirmar la MTD.
El período de observación de DLT es de 28 días después de la infusión de CART-EGFR-IL13Ra2 (día 0). Las dos primeras infusiones en cada cohorte se escalonarán al menos 28 días para permitir la evaluación de DLT y una decisión formal con respecto a la progresión, expansión o reducción de la dosis de la cohorte. Las evaluaciones formales de DLT serán realizadas por el PI clínico y el Director médico del patrocinador de acuerdo con la definición en la Sección 8.1.7 del protocolo.
Los sujetos deben recibir la dosis objetivo de células CART-EGFR-IL13Ra2 según su asignación de cohorte para que se consideren evaluables para la determinación de MTD en ese nivel de dosis. Los sujetos que no reciban células CART-EGFR-IL13Ra2 según su asignación de cohorte no serán evaluables para la determinación de MTD y serán reemplazados en esta cohorte. Sin embargo, el tema seguirá siendo seguido por seguridad e incluido en el análisis de los objetivos secundarios y exploratorios.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado escrito y firmado
- Hombre o mujer edad ≥ 18 años
- Pacientes con glioblastoma, IDH-wildtype (como se define en la clasificación de tumores del SNC de la OMS de 2021) que recidivó después de una radioterapia previa1. Para pacientes con tumores que albergan metilación del promotor MGMT, deben haber transcurrido al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia de primera línea.
- Tejido tumoral positivo para amplificación de EGFR de tipo salvaje por NeoGenomics Laboratories. Se aceptan tumores de archivo de la cirugía inicial del paciente en el momento del diagnóstico original o tumores recolectados recientemente en el momento de la recurrencia.
Función adecuada del órgano definida como:
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min y no en diálisis.
- ALT/AST ≤ 3 x límite superior del rango normal y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl, excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert (≤ 3,0 mg/dl).
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % confirmada por ECHO/MUGA
- Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y pulso de oxígeno > 92% con aire ambiente
- Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %.
- Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables, como se describe en la Sección 4.3 del protocolo.
Criterio de exclusión:
- Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
- Cualquier otra infección activa no controlada.
- Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association
- Tumores localizados principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
- Comorbilidad grave y activa en opinión del médico-investigador que impediría la participación en este estudio.
- Recepción de bevacizumab dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
- Dependencia de esteroides sistémicos para el manejo de los síntomas asociados con GBM y edema cerebral asociado. Los pacientes no deben tener un requerimiento continuo de dexametasona.
- Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico equivalente a ≥ 10 mg diarios de prednisona. Se excluirán los pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes (como la EM o el Parkinson).
- Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
- Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los excipientes del producto en estudio (albúmina sérica humana, DMSO y Dextrano 40).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1
Los participantes recibirán una dosis fija única de las células 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 a través de la administración intratecal el día 0.
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células T autólogas transducidas con un vector lentiviral bicistrónico que contiene un scFv murino dirigido a EGFR y un scFv humanizado dirigido a IL13Ra2
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Experimental: Cohorte -1
Los participantes recibirán una dosis fija única de 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2 Celdas a través de la administración intratecal el día 0.
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células T autólogas transducidas con un vector lentiviral bicistrónico que contiene un scFv murino dirigido a EGFR y un scFv humanizado dirigido a IL13Ra2
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Experimental: Cohorte 2
Los participantes recibirán una dosis fija única de las células 2.5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 a través de la administración intratecal el día 0.
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células T autólogas transducidas con un vector lentiviral bicistrónico que contiene un scFv murino dirigido a EGFR y un scFv humanizado dirigido a IL13Ra2
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Experimental: Cohorte 3
Los participantes recibirán una dosis fija única de células 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 a través de la administración intratecal el día 0.
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células T autólogas transducidas con un vector lentiviral bicistrónico que contiene un scFv murino dirigido a EGFR y un scFv humanizado dirigido a IL13Ra2
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Experimental: Cohorte 4
Los participantes recibirán una dosis única de 2,5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 administrada por vía intratecal el Día 0, seguida de una segunda dosis de 2,5x107 células CART-EGFR-IL13Ra2 administrada por vía intratecal el Día 14 (+/-1d).
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células T autólogas transducidas con un vector lentiviral bicistrónico que contiene un scFv murino dirigido a EGFR y un scFv humanizado dirigido a IL13Ra2
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con eventos adversos relacionados con el tratamiento utilizando criterios de terminología común de NCI para eventos adversos (CTCAE) v5.0
Periodo de tiempo: Hasta 15 años después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Tipo, frecuencia, gravedad y atribución de eventos adversos
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Hasta 15 años después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Número de sujetos con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 28 días después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Fase de escalada de dosis solamente; Toxicidad inaceptable según lo definido por el protocolo
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28 días después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Determinación de la dosis máxima tolerada (MTD).
Periodo de tiempo: 28 días posteriores al tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2 Nths
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Fase de escalada de dosis solamente: la dosis máxima tolerada (MTD) se define como la dosis más alta explorada a la que se produce 0 o 1 DLT en 6 sujetos evaluables.
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28 días posteriores al tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2 Nths
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Determine la dosis recomendada para la expansión (RDE).
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Hasta 12 meses después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Proporción de sujetos elegibles que reciben todas las dosis planificadas de células CART-EGFR-IL13RA2.
Periodo de tiempo: 28 días después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Cohorte 4 solamente
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28 días después del tratamiento inicial con células CART-EGFR-IL13RA2
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de fallas de fabricación
Periodo de tiempo: 3 meses
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Proporción de sujetos con productos CART-EGFR-IL13RA2 que no cumplen con los criterios de liberación del producto, del número de sujetos en los que se intentó la fabricación. Proporción de sujetos con productos CART-EGFR-IL13RA2 que no cumplen con la dosis asignada, del número de sujetos en los que se intentó la fabricación. |
3 meses
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Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años después de la administración inicial de CART-EGFR-IL13RA2
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Tiempo desde el tratamiento inicial del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
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Hasta 15 años después de la administración inicial de CART-EGFR-IL13RA2
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Proporción de sujetos que se inscriben en este estudio que recibieron tratamiento de estudio.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Evaluado en función de la proporción de sujetos que fallan en la pantalla y aquellos que reciben cualquier dosis de células CART-EGFR-IL13RA2.
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12 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Por criterio de Rano modificado
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Hasta 15 años después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Por criterios modificados de Rano (en sujetos con enfermedad medible en el momento del tratamiento del estudio); Proporción de sujetos con Cr y PR confirmados.
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Hasta 12 meses después de la administración CART-EGFR-IL13RA2
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años después de la administración inicial de CART-EGFR-IL13RA2
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Por criterios modificados de Rano (en sujetos con enfermedad medible en el momento del tratamiento del estudio); Hora desde la fecha en que una respuesta de CR/PR confirmada se cumple primero hasta la fecha de progresión de la enfermedad confirmada, muerte o recepción de tratamiento alternativo que no sea el retratamiento CART-EGFR-IL13RA2.
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Hasta 15 años después de la administración inicial de CART-EGFR-IL13RA2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes dermatológicos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Isotretinoína
Otros números de identificación del estudio
- 16321
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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