CART-EGFR-IL13Ra2 in EGFR GBM ricorrente amplificato
Studio di fase 1 in aperto che valuta la sicurezza delle cellule CART-EGFR-IL13Ra2 dopo chemioterapia linfodepletiva in pazienti con glioblastoma ricorrente amplificato da EGFR
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di fase 1 che valuta la sicurezza e la fattibilità delle cellule CART-EGFR-IL13Ra2 dopo la linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide in un progetto di escalation della dose 3+3.
• Coorte 1 (N = 3-6): riceverà una singola dose fissa di 5x107 cellule CART-EGFR-IL13Ra2 tramite infusione endovenosa il giorno 0, dopo chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina somministrata nell'arco di 3 giorni. La chemioterapia linfodepletiva sarà programmata in modo tale che l'ultimo giorno sia 3 giorni (+/- 1 giorno) prima dell'infusione di cellule CART-EGFR-IL13Ra2. Questo livello di dose sarà valutato come segue:
- Se si verifica 1 DLT/3 soggetti, lo studio arruolerà altri 3 soggetti a questo livello di dose.
- Se si verificano 0 soggetti DLT/3 o 1 soggetto DLT/6, lo studio avanzerà alla coorte 2.
Nel caso in cui si verifichino 2 o più DLT nella coorte 1, l'arruolamento nella coorte 1 verrà interrotto e la dose verrà ridotta a 1x107 cellule CART-EGFR-IL13Ra2. Questa coorte ridotta sarà designata Coorte -1.
Coorte -1 (N = 3-6): riceverà una singola dose fissa di 1x107 cellule CART-EGFR-IL13Ra2 tramite infusione endovenosa il giorno 0, dopo chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina somministrata nell'arco di 3 giorni. La chemioterapia linfodepletiva sarà programmata in modo tale che l'ultimo giorno sia 3 giorni (+/- 1 giorno) prima dell'infusione di cellule CART-EGFR-IL13Ra2. Questo livello di dose sarà valutato come segue:
- Se si verificano 0 soggetti DLT/3 o 1 DLT/3, lo studio arruolerà altri 3 soggetti a questo livello di dose per confermare la MTD.
- Se > 2 DLT si verificano in qualsiasi momento, l'iscrizione a questa coorte verrà interrotta. In caso di 0 soggetti DLT/3 o 1 soggetto DLT/6 nella Coorte 1, lo studio passerà alla Coorte 2.
Coorte 2 (N = 3-6): riceverà una singola dose fissa di 1x108 cellule CART-EGFR-IL13Ra2 tramite infusione endovenosa il giorno 0, dopo chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina somministrata nell'arco di 3 giorni. La chemioterapia linfodepletiva sarà programmata in modo tale che l'ultimo giorno sia 3 giorni (+/- 1 giorno) prima dell'infusione di cellule CART-EGFR-IL13Ra2. Questo livello di dose sarà valutato come segue: o Se si verifica 1 DLT/3 soggetti, lo studio arruolerà altri 3 soggetti a questo livello di dose.
- Se si verificano 0 soggetti DLT/3 o 1 soggetto DLT/6, lo studio avanzerà alla Coorte 3.
- Se si verificano 2 DLT in qualsiasi momento, l'arruolamento in questa coorte verrà interrotto e la coorte 1 verrà identificata come dose massima tollerata (MTD). Se nella Coorte 1 sono stati infusi meno di 6 soggetti, almeno 6 soggetti valutabili verranno infusi a questo livello di dose per dimostrare ulteriormente la sicurezza e confermare l'MTD.
Coorte 3 (N = 3-6): riceverà una singola dose fissa di 5x108 cellule CART-EGFR-IL13Ra2 tramite infusione endovenosa il giorno 0, dopo chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludarabina somministrata nell'arco di 3 giorni. La chemioterapia linfodepletiva sarà programmata in modo tale che l'ultimo giorno sia 3 giorni (+/- 1 giorno) prima dell'infusione di cellule CART-EGFR-IL13Ra2. Questo livello di dose sarà valutato come segue:
- Se si verifica 1 DLT/3 soggetti, lo studio arruolerà altri 3 soggetti a questo livello di dose.
- Se si verificano 0 DLT/3 soggetti o 1 DLT/6 soggetti, questa dose sarà identificata come dose massima tollerata (MTD). Se nella Coorte 3 sono stati infusi meno di 6 soggetti, almeno 6 soggetti valutabili verranno infusi a questo livello di dose per dimostrare ulteriormente la sicurezza e confermare la MTD.
- Se si verificano 2 DLT in qualsiasi momento, l'arruolamento in questa coorte verrà interrotto e la coorte 2 verrà identificata come dose massima tollerata (MTD). Se nella Coorte 2 sono stati infusi meno di 6 soggetti, almeno 6 soggetti valutabili verranno infusi a questo livello di dose per dimostrare ulteriormente la sicurezza e confermare la MTD.
Il periodo di osservazione della DLT è di 28 giorni dopo l'infusione di CART-EGFR-IL13Ra2 (giorno 0). Le prime due infusioni in ciascuna coorte saranno scaglionate di almeno 28 giorni per consentire la valutazione dei DLT e una decisione formale riguardante la progressione della coorte, l'espansione o la riduzione della dose. Le valutazioni DLT formali saranno eseguite dal PI clinico e dal direttore medico dello sponsor in conformità con la definizione nella sezione 8.1.7 del protocollo.
I soggetti devono ricevere la dose target di cellule CART-EGFR-IL13Ra2 secondo la loro assegnazione di coorte per essere considerati valutabili per la determinazione dell'MTD a quel livello di dose. I soggetti che non ricevono cellule CART-EGFR-IL13Ra2 secondo la loro assegnazione di coorte non saranno valutabili per la determinazione dell'MTD e saranno sostituiti in questa coorte. L'argomento sarà comunque seguito per sicurezza e inserito nell'analisi degli obiettivi secondari ed esplorativi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- University of Pennsylvania
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto e firmato
- Età maschile o femminile ≥ 18 anni
- Pazienti con glioblastoma, IDH-wildtype (come definito dalla classificazione WHO 2021 dei tumori del sistema nervoso centrale) che si è ripresentato dopo una precedente radioterapia1. Per i pazienti con tumori che ospitano la metilazione del promotore MGMT, devono essere trascorse almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia di prima linea.
- Tessuto tumorale positivo per l'amplificazione dell'EGFR wild-type da parte dei NeoGenomics Laboratories. Sono accettabili tumori archiviati dall'intervento chirurgico iniziale del paziente al momento della diagnosi originale o tumori raccolti di recente dal momento della recidiva.
Adeguata funzione d'organo definita come:
- Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min e non in dialisi.
- ALT/AST ≤ 3 volte il limite superiore del range normale e bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl, ad eccezione dei pazienti nei quali l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert (≤ 3,0 mg/dl).
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% confermata da ECHO/MUGA
- Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigeno del polso > 92% in aria ambiente
- Karnofsky Performance Status ≥ 60%.
- I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili, come descritto nella Sezione 4.3 del protocollo.
Criteri di esclusione:
- Infezione attiva da epatite B o epatite C.
- Qualsiasi altra infezione attiva e incontrollata.
- Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association
- Tumori principalmente localizzati al tronco encefalico o al midollo spinale.
- Co-morbidità grave e attiva secondo l'opinione del medico-ricercatore che precluderebbe la partecipazione a questo studio.
- Ricezione di bevacizumab entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
- Dipendenza da steroidi sistemici per la gestione dei sintomi associati al GBM e all'edema cerebrale associato. I pazienti non devono avere un fabbisogno continuo di desametasone.
- Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo sistemico equivalente a ≥ 10 mg al giorno di prednisone. Saranno esclusi i pazienti con malattie neurologiche autoimmuni (come SM o Parkinson).
- Donne incinte o che allattano (in allattamento).
- Storia di allergia o ipersensibilità allo studio degli eccipienti del prodotto (albumina sierica umana, DMSO e Dextran 40).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte 1
I partecipanti riceveranno una singola dose fissa di cellule CART-EGFR-IL13RA2 1x10^7 tramite somministrazione intratecale il giorno 0.
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cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale bicistronico contenente un scFv murino che ha come target l'EGFR e un scFv umanizzato che ha come target IL13Ra2
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Sperimentale: Coorte -1
I partecipanti riceveranno una singola dose fissa di cellule 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2 tramite somministrazione intratecale il giorno 0.
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cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale bicistronico contenente un scFv murino che ha come target l'EGFR e un scFv umanizzato che ha come target IL13Ra2
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Sperimentale: Coorte 2
I partecipanti riceveranno una singola dose fissa di celle da 2,5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 tramite somministrazione intratecale il giorno 0.
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cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale bicistronico contenente un scFv murino che ha come target l'EGFR e un scFv umanizzato che ha come target IL13Ra2
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Sperimentale: Coorte 3
I partecipanti riceveranno una singola dose fissa di cellule 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 tramite somministrazione intratecale il giorno 0.
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cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale bicistronico contenente un scFv murino che ha come target l'EGFR e un scFv umanizzato che ha come target IL13Ra2
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Sperimentale: Cohort 4
I partecipanti riceveranno una singola dose di 2,5x10⁷ cellule CART-EGFR-IL13Ra2 somministrata per via intratecale il Giorno 0, seguita da una seconda dose di 2,5x10⁷ cellule CART-EGFR-IL13Ra2 somministrata per via intratecale il Giorno 14 (+/-1 giorno).
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cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale bicistronico contenente un scFv murino che ha come target l'EGFR e un scFv umanizzato che ha come target IL13Ra2
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di soggetti con eventi avversi correlati al trattamento mediante criteri di terminologia comune NCI per eventi avversi (CTCAE) v5.0
Lasso di tempo: Fino a 15 anni dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Tipo, frequenza, gravità e attribuzione di eventi avversi
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Fino a 15 anni dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Numero di soggetti con tossicità dose-limitanti (DLT)
Lasso di tempo: 28 giorni dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Solo fase di escalation della dose; Tossicità inaccettabile come definita dal protocollo
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28 giorni dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Determinazione della dose massima tollerata (MTD).
Lasso di tempo: 28 giorni dopo il trattamento iniziale con celle cart-egfr-iL13ra2
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Solo fase di escalation della dose: la dose massima tollerata (MTD) è definita come la dose più alta esplorata alla quale si verifica 0 o 1 DLT in 6 soggetti valutabili.
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28 giorni dopo il trattamento iniziale con celle cart-egfr-iL13ra2
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Determinare la dose raccomandata per l'espansione (RDE).
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Fino a 12 mesi dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Proporzione di soggetti ammissibili che ricevono tutte le dosi pianificate di cellule CART-EGFR-IL13RA2.
Lasso di tempo: 28 giorni dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Solo coorte 4
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28 giorni dopo il trattamento iniziale con cellule CART-EGFR-IL13RA2
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Frequenza dei guasti di produzione
Lasso di tempo: 3 mesi
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Proporzione di soggetti con prodotti CART-EGFR-IL13RA2 che non soddisfano i criteri di rilascio del prodotto, sul numero di soggetti in cui è stata tentata la produzione. Proporzione di soggetti con prodotti CART-EGFR-IL13RA2 che non riescono a soddisfare la dose assegnata, dal numero di soggetti in cui è stata tentata la produzione. |
3 mesi
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Sopravvivenza globale (sistema operativo)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni dopo l'amministrazione iniziale CART-EGFR-IL13RA2
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Tempo dal trattamento iniziale dello studio alla data di morte per qualsiasi causa.
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Fino a 15 anni dopo l'amministrazione iniziale CART-EGFR-IL13RA2
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Proporzione di soggetti che si iscrivono a questo studio che hanno ricevuto cure di studio.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Valutata in base alla proporzione di soggetti che lo schermo falliscono e coloro che ricevono qualsiasi dose di cellule CART-EGFR-IL13RA2.
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12 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Per criteri Rano modificati
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Fino a 15 anni dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Tasso di risposta obiettivo (ORR)
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Per criteri Rano modificati (in soggetti con malattia misurabile al momento del trattamento dello studio); Proporzione di soggetti con CR e PR confermati.
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Fino a 12 mesi dopo l'amministrazione CART-EGFR-IL13RA2
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Durata della risposta (Dor)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni dopo l'amministrazione iniziale CART-EGFR-IL13RA2
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Per criteri Rano modificati (in soggetti con malattia misurabile al momento del trattamento dello studio); Tempo dalla data in cui una risposta di CR/PR confermata viene raggiunta per la prima volta alla data di progressione della malattia confermata, morte o ricezione di un trattamento alternativo diverso dal ritrattamento CART-EGFR-IL13RA2.
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Fino a 15 anni dopo l'amministrazione iniziale CART-EGFR-IL13RA2
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Agenti dermatologici
- Ciclofosfamide
- Fludarabina
- Isotretinoina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 16321
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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