CART-EGFR-IL13Ra2 in EGFR-verstärkter wiederkehrender GBM
Open-Label-Studie der Phase 1 zur Bewertung der Sicherheit von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen nach lymphodepletierender Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-verstärktem rezidivierendem Glioblastom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen nach Lymphdepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid in einem 3+3-Dosiseskalationsdesign.
• Kohorte 1 (N = 3-6): erhält eine fixe Einzeldosis von 5 x 107 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen per intravenöser Infusion am Tag 0 nach lymphodepletierender Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin über 3 Tage. Die lymphodepletierende Chemotherapie wird so geplant, dass der letzte Tag 3 Tage (+/- 1 Tag) vor der Infusion von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen liegt. Diese Dosisstufe wird wie folgt bewertet:
- Wenn 1 DLT/3 Probanden auftreten, werden weitere 3 Probanden mit dieser Dosisstufe in die Studie aufgenommen.
- Wenn 0 DLT/3-Probanden oder 1 DLT/6-Probanden auftreten, rückt die Studie zu Kohorte 2 vor.
Für den Fall, dass 2 oder mehr DLTs in Kohorte 1 auftreten, wird die Aufnahme in Kohorte 1 gestoppt und die Dosis wird auf 1 x 107 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen deeskaliert. Diese deeskalierte Kohorte wird als Kohorte -1 bezeichnet.
Kohorte -1 (N = 3-6): erhält eine feste Einzeldosis von 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen per intravenöser Infusion am Tag 0 nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin über 3 Tage. Die lymphodepletierende Chemotherapie wird so geplant, dass der letzte Tag 3 Tage (+/- 1 Tag) vor der Infusion von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen liegt. Diese Dosisstufe wird wie folgt bewertet:
- Wenn 0 DLT/3- oder 1 DLT/3-Probanden auftreten, werden weitere 3 Probanden mit dieser Dosisstufe in die Studie aufgenommen, um MTD zu bestätigen.
- Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt > 2 DLTs auftreten, wird die Aufnahme in diese Kohorte gestoppt. Im Falle von 0 DLT/3-Probanden oder 1 DLT/6-Probanden in Kohorte 1 wird die Studie zu Kohorte 2 fortgesetzt.
Kohorte 2 (N = 3-6): erhält eine feste Einzeldosis von 1x108 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen per intravenöser Infusion am Tag 0 nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin über 3 Tage. Die lymphodepletierende Chemotherapie wird so geplant, dass der letzte Tag 3 Tage (+/- 1 Tag) vor der Infusion von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen liegt. Diese Dosisstufe wird wie folgt bewertet:o Wenn 1 DLT/3 Probanden auftreten, werden weitere 3 Probanden mit dieser Dosisstufe in die Studie aufgenommen.
- Wenn 0 DLT/3-Probanden oder 1 DLT/6-Probanden auftreten, rückt die Studie zu Kohorte 3 vor.
- Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt 2 DLTs auftreten, wird die Aufnahme in diese Kohorte gestoppt und Kohorte 1 wird als die maximal tolerierte Dosis (MTD) identifiziert. Wenn in Kohorte 1 weniger als 6 Probanden infundiert wurden, werden mindestens 6 auswertbare Probanden mit dieser Dosisstufe infundiert, um die Sicherheit weiter nachzuweisen und die MTD zu bestätigen.
Kohorte 3 (N = 3-6): erhält eine feste Einzeldosis von 5 x 108 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen per intravenöser Infusion am Tag 0 nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin über 3 Tage. Die lymphodepletierende Chemotherapie wird so geplant, dass der letzte Tag 3 Tage (+/- 1 Tag) vor der Infusion von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen liegt. Diese Dosisstufe wird wie folgt bewertet:
- Wenn 1 DLT/3 Probanden auftreten, werden weitere 3 Probanden mit dieser Dosisstufe in die Studie aufgenommen.
- Wenn 0 DLT/3 Probanden oder 1 DLT/6 Probanden auftreten, wird diese Dosis als maximal tolerierte Dosis (MTD) identifiziert. Wenn weniger als 6 Probanden in Kohorte 3 infundiert wurden, werden mindestens 6 auswertbare Probanden mit dieser Dosisstufe infundiert, um die Sicherheit weiter nachzuweisen und die MTD zu bestätigen.
- Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt 2 DLTs auftreten, wird die Aufnahme in diese Kohorte gestoppt und Kohorte 2 wird als die maximal tolerierte Dosis (MTD) identifiziert. Wenn weniger als 6 Probanden in Kohorte 2 infundiert wurden, werden mindestens 6 auswertbare Probanden mit dieser Dosisstufe infundiert, um die Sicherheit weiter nachzuweisen und die MTD zu bestätigen.
Der DLT-Beobachtungszeitraum beträgt 28 Tage nach der CART-EGFR-IL13Ra2-Infusion (Tag 0). Die ersten beiden Infusionen in jeder Kohorte werden um mindestens 28 Tage versetzt, um die Bewertung von DLTs und eine formelle Entscheidung über Kohortenprogression, Expansion oder Dosisdeeskalation zu ermöglichen. Formale DLT-Bewertungen werden vom klinischen PI und dem medizinischen Direktor des Sponsors gemäß der Definition in Abschnitt 8.1.7 des Protokolls durchgeführt.
Die Probanden müssen die Zieldosis von CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen gemäß ihrer Kohortenzuordnung erhalten, um als auswertbar für die MTD-Bestimmung bei dieser Dosisstufe angesehen zu werden. Probanden, die keine CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen gemäß ihrer Kohortenzuordnung erhalten, sind für die MTD-Bestimmung nicht auswertbar und werden in dieser Kohorte ersetzt. Das Thema wird jedoch aus Sicherheitsgründen weiterverfolgt und in die Analyse der sekundären und explorativen Ziele einbezogen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
- University of Pennsylvania
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Unterschriebene, schriftliche Einverständniserklärung
- Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre
- Patienten mit Glioblastom, IDH-Wildtyp (gemäß WHO-2021-Klassifikation von ZNS-Tumoren), das nach vorheriger Strahlentherapie wieder aufgetreten ist1. Bei Patienten mit Tumoren, die eine Methylierung des MGMT-Promotors aufweisen, müssen seit Abschluss der Erstlinien-Strahlentherapie mindestens 12 Wochen vergangen sein.
- Tumorgewebe positiv für Wildtyp-EGFR-Amplifikation durch NeoGenomics Laboratories. Archivaler Tumor aus der ersten Operation des Patienten zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose oder kürzlich gesammelter Tumor aus dem Zeitpunkt des Rezidivs sind akzeptabel.
Angemessene Organfunktion definiert als:
- Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min und nicht dialysiert.
- ALT/AST ≤ 3 x Obergrenze des Normalbereichs und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten, bei denen die Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist (≤ 3,0 mg/dl).
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch ECHO/MUGA
- Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulssauerstoff > 92 % in der Raumluft
- Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %.
- Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, akzeptable Verhütungsmethoden zu verwenden, wie in Abschnitt 4.3 des Protokolls beschrieben.
Ausschlusskriterien:
- Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
- Jede andere aktive, unkontrollierte Infektion.
- Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association
- Tumoren, die hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert sind.
- Schwere aktive Komorbidität nach Meinung des Prüfarztes, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde.
- Erhalt von Bevacizumab innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
- Abhängigkeit von systemischen Steroiden zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit GBM und damit verbundenem Hirnödem. Die Patienten dürfen keinen dauerhaften Bedarf an Dexamethason haben.
- Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert, die ≥ 10 mg Prednison täglich entspricht. Patienten mit neurologischen Autoimmunerkrankungen (wie MS oder Parkinson) werden ausgeschlossen.
- Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
- Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienprodukts (humanes Serumalbumin, DMSO und Dextran 40).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 1
Die Teilnehmer erhalten am Tag 0 eine einzige feste Dosis von 1x10^7 Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen über die intrathekale Verabreichung.
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Autologe T-Zellen, transduziert mit einem bicistronischen lentiviralen Vektor, der ein murines scFv, das auf EGFR abzielt, und ein humanisiertes scFv, das auf IL13Ra2 abzielt, enthält
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Experimental: Kohorte -1
Die Teilnehmer erhalten am Tag 0 eine einzige feste Dosis von 5x10^6 Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen über die intrathekale Verabreichung.
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Autologe T-Zellen, transduziert mit einem bicistronischen lentiviralen Vektor, der ein murines scFv, das auf EGFR abzielt, und ein humanisiertes scFv, das auf IL13Ra2 abzielt, enthält
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Experimental: Kohorte 2
Die Teilnehmer erhalten am Tag 0 eine einzige feste Dosis von 2,5 x 10^7 CART-EGFR-IL13RA2-Zellen über die intrathekale Verabreichung.
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Autologe T-Zellen, transduziert mit einem bicistronischen lentiviralen Vektor, der ein murines scFv, das auf EGFR abzielt, und ein humanisiertes scFv, das auf IL13Ra2 abzielt, enthält
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Experimental: Kohorte 3
Die Teilnehmer erhalten am Tag 0 eine einzige feste Dosis von 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-Zellen über die intrathekale Verabreichung.
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Autologe T-Zellen, transduziert mit einem bicistronischen lentiviralen Vektor, der ein murines scFv, das auf EGFR abzielt, und ein humanisiertes scFv, das auf IL13Ra2 abzielt, enthält
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Experimental: Kohorte 4
Die Teilnehmer erhalten am Tag 0 eine Einzeldosis von 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen, die intrathekal verabreicht wird, gefolgt von einer zweiten Dosis von 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-Zellen, die intrathekal am Tag 14 (+/-1d) verabreicht wird.
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Autologe T-Zellen, transduziert mit einem bicistronischen lentiviralen Vektor, der ein murines scFv, das auf EGFR abzielt, und ein humanisiertes scFv, das auf IL13Ra2 abzielt, enthält
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Probanden mit behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignissen unter Verwendung von NCI Common Terminology -Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v5.0
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Typ, Häufigkeit, Schweregrad und Zuordnung von unerwünschten Ereignissen
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Bis zu 15 Jahre nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Anzahl der Probanden mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: 28 Tage nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Nur Dosis Eskalationsphase; Unakzeptable Toxizität im Sinne des Protokolls
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28 Tage nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD).
Zeitfenster: 28 Tage nach der Erstbehandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Nur Dosis -Eskalationsphase: Die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist definiert als die höchste Dosis, bei der 0 oder 1 DLT bei 6 bewertbaren Probanden auftritt.
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28 Tage nach der Erstbehandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Bestimmen Sie die empfohlene Dosis für die Expansion (RDE).
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Bis zu 12 Monate nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Anteil der berechtigten Probanden, die alle geplanten Dosen von CART-EGFR-IL13RA2-Zellen erhalten.
Zeitfenster: 28 Tage nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Kohorte nur 4
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28 Tage nach der ersten Behandlung mit Cart-EGFR-IL13RA2-Zellen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Frequenz der Fertigungsfehler
Zeitfenster: 3 Monate
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Anteil der Probanden mit CART-EGFR-IL13RA2-Produkten, die die Produktfreisetzungskriterien nicht erfüllen, aus der Anzahl der Probanden, bei denen die Fertigung versucht wurde. Anteil der Probanden mit CART-EGFR-IL13RA2-Produkten, die die zugewiesene Dosis nicht erfüllen, aus der Anzahl der Probanden, bei denen die Fertigung versucht wurde. |
3 Monate
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach der anfänglichen Verabreichung von CART-EGFR-IL13RA2
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Zeit von der Erststudienbehandlung bis zum Todesdatum aus irgendeinem Grund.
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Bis zu 15 Jahre nach der anfänglichen Verabreichung von CART-EGFR-IL13RA2
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Anteil der Probanden, die sich für diese Studie anmelden, die eine Studienbehandlung erhalten haben.
Zeitfenster: 12 Monate
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Bewertet anhand des Anteils der Probanden, die fehlschlagen, und diejenigen, die eine Dosis von CART-EGFR-IL13RA2-Zellen erhalten.
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12 Monate
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Pro modifizierten Rano -Kriterien
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Bis zu 15 Jahre nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Objektive Rücklaufquote (ORR)
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Per modifizierte Rano -Kriterien (bei Probanden mit messbarer Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienbehandlung); Anteil der Probanden mit bestätigter Cr und PR.
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Bis zu 12 Monate nach CART-EGFR-IL13RA2-Verwaltung
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Antwortdauer (DOR)
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre nach der anfänglichen Verabreichung von CART-EGFR-IL13RA2
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Per modifizierte Rano -Kriterien (bei Probanden mit messbarer Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienbehandlung); Die Uhrzeit ab dem Datum, an dem eine Reaktion der bestätigten CR/PR zum ersten Mal bis zum Datum der bestätigten Krankheitsprogression, des Todes oder eines anderen Erhalts einer alternativen Behandlung als CART-EGFR-IL13RA2-Rückzug getätigt wird.
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Bis zu 15 Jahre nach der anfänglichen Verabreichung von CART-EGFR-IL13RA2
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Astrozytom
- Gliom
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Glioblastom
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antirheumatika
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Myeloablative Agonisten
- Dermatologische Wirkstoffe
- Cyclophosphamid
- Fludarabin
- Isotretinoin
Andere Studien-ID-Nummern
- 16321
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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