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CART-EGFR-IL13Ra2 dans le GBM récurrent amplifié EGFR

2 février 2024 mis à jour par: University of Pennsylvania

Étude ouverte de phase 1 évaluant l'innocuité des cellules CART-EGFR-IL13Ra2 après une chimiothérapie lymphodéplétive chez des patients atteints de glioblastome récurrent amplifié par l'EGFR

Il s'agit d'une étude de phase 1 en ouvert visant à évaluer l'innocuité et la faisabilité de cellules T autologues co-exprimant deux CAR ciblant l'épitope cryptique EGFR 806 et IL13Ra2 (appelés «cellules CART-EGFR-IL13Ra2») chez des patients atteints d'EGFR- glioblastome amplifié, type IDH sauvage qui a récidivé après une radiothérapie antérieure.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 1 évaluant l'innocuité et la faisabilité des cellules CART-EGFR-IL13Ra2 après une lymphodéplétion avec de la fludarabine et du cyclophosphamide dans un schéma d'escalade de dose 3+3.

• Cohorte 1 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 5x107 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 par perfusion intraveineuse au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec cyclophosphamide et fludarabine administrée pendant 3 jours. La chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour soit 3 jours (+/- 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-EGFR-IL13Ra2. Ce niveau de dose sera évalué comme suit :

  • Si 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose.
  • Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/6 se produit, l'étude passera à la cohorte 2.

Dans le cas où 2 DLT ou plus se produisent dans la cohorte 1, le recrutement dans la cohorte 1 sera arrêté et la dose sera réduite à 1x107 cellules CART-EGFR-IL13Ra2. Cette cohorte désamorcée sera désignée Cohorte -1.

  • Cohorte -1 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 1x107 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 par perfusion intraveineuse au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec cyclophosphamide et fludarabine administrée sur 3 jours. La chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour soit 3 jours (+/- 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-EGFR-IL13Ra2. Ce niveau de dose sera évalué comme suit :

    • Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose pour confirmer la MTD.
    • Si > 2 DLT se produisent à tout moment, l'inscription à cette cohorte sera arrêtée. En cas de 0 DLT/3 sujets ou 1 DLT/6 sujets dans la Cohorte 1, alors l'étude passera à la Cohorte 2.

  • Cohorte 2 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 1x108 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 par perfusion intraveineuse au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec du cyclophosphamide et de la fludarabine administrée sur 3 jours. La chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour soit 3 jours (+/- 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-EGFR-IL13Ra2. Ce niveau de dose sera évalué comme suit : o Si 1 sujet DLT/3 survient, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose.

    • Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/6 se produit, l'étude passera à la cohorte 3.
    • Si 2 DLT surviennent à tout moment, le recrutement dans cette cohorte sera arrêté et la cohorte 1 sera identifiée comme la dose maximale tolérée (DMT). Si moins de 6 sujets ont été perfusés dans la cohorte 1, au moins 6 sujets évaluables seront perfusés à ce niveau de dose pour démontrer davantage l'innocuité et confirmer la DMT.

  • Cohorte 3 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 5x108 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 par perfusion intraveineuse au jour 0, après une chimiothérapie lymphodéplétive avec du cyclophosphamide et de la fludarabine administrée sur 3 jours. La chimiothérapie lymphodéplétive sera programmée de sorte que le dernier jour soit 3 jours (+/- 1 jour) avant la perfusion de cellules CART-EGFR-IL13Ra2. Ce niveau de dose sera évalué comme suit :

    • Si 1 sujet DLT/3 se produit, l'étude recrutera 3 sujets supplémentaires à ce niveau de dose.
    • Si 0 sujet DLT/3 ou 1 sujet DLT/6 se produit, cette dose sera identifiée comme la dose maximale tolérée (DMT). Si moins de 6 sujets ont été perfusés dans la cohorte 3, au moins 6 sujets évaluables seront perfusés à ce niveau de dose pour démontrer davantage l'innocuité et confirmer la DMT.
    • Si 2 DLT surviennent à un moment quelconque, le recrutement dans cette cohorte sera arrêté et la cohorte 2 sera identifiée comme la dose maximale tolérée (DMT). Si moins de 6 sujets ont été perfusés dans la cohorte 2, au moins 6 sujets évaluables seront perfusés à ce niveau de dose pour démontrer davantage l'innocuité et confirmer la DMT.

La période d'observation DLT est de 28 jours après la perfusion de CART-EGFR-IL13Ra2 (jour 0). Les deux premières perfusions de chaque cohorte seront échelonnées d'au moins 28 jours pour permettre l'évaluation des DLT et une décision formelle concernant la progression, l'expansion ou la désescalade de la cohorte. Les évaluations DLT formelles seront effectuées par le PI clinique et le directeur médical du promoteur conformément à la définition de la section 8.1.7 du protocole.

Les sujets doivent recevoir la dose cible de cellules CART-EGFR-IL13Ra2 conformément à leur affectation de cohorte afin d'être considérés comme évaluables pour la détermination de la MTD à ce niveau de dose. Les sujets qui ne reçoivent pas de cellules CART-EGFR-IL13Ra2 conformément à leur affectation de cohorte ne seront pas évaluables pour la détermination du MTD et seront remplacés dans cette cohorte. Cependant, le sujet sera toujours suivi pour la sécurité et inclus dans l'analyse des objectifs secondaires et exploratoires.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

18

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104-____
        • Recrutement
        • University of Pennsylvania
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé écrit et signé
  2. Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans
  3. Patients atteints de glioblastome, IDH de type sauvage (tel que défini par la classification OMS 2021 des tumeurs du SNC) qui a récidivé après une radiothérapie antérieure1. Pour les patients avec des tumeurs hébergeant une méthylation du promoteur MGMT, au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis la fin de la radiothérapie de première ligne.
  4. Tissu tumoral positif pour l'amplification de l'EGFR de type sauvage par les laboratoires NeoGenomics. Les tumeurs archivées de la chirurgie initiale du patient au moment du diagnostic initial ou les tumeurs récemment collectées au moment de la récidive sont acceptables.

  5. Fonction organique adéquate définie comme :

    1. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance estimée de la créatinine ≥ 30 ml/min et pas sous dialyse.
    2. ALT/AST ≤ 3 x limite supérieure de la normale et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl, sauf pour les patients chez qui l'hyperbilirubinémie est attribuée au syndrome de Gilbert (≤ 3,0 mg/dl).
    3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par ECHO/MUGA
    4. Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et un taux d'oxygène pulsé > 92 % à l'air ambiant
  6. État des performances de Karnofsky ≥ 60 %.
  7. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables, comme décrit dans la section 4.3 du protocole.

Critère d'exclusion:

  1. Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
  2. Toute autre infection active non contrôlée.
  3. Invalidité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association
  4. Tumeurs principalement localisées au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
  5. Co-morbidité sévère et active de l'avis du médecin-investigateur qui empêcherait la participation à cette étude.
  6. Réception du bevacizumab dans les 3 mois précédant l'inscription.
  7. Dépendance aux stéroïdes systémiques pour la gestion des symptômes associés au GBM et à l'œdème cérébral associé. Les patients ne doivent pas avoir un besoin continu de dexaméthasone.
  8. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique équivalent à ≥ 10 mg par jour de prednisone. Les patients atteints de maladies neurologiques auto-immunes (telles que la SEP ou la maladie de Parkinson) seront exclus.
  9. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
  10. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Niveau de dose 1
Cohorte 1 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 1x10^7 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 via administration intrathécale au jour 0.
Médicament: Cellules CART-EGFR-IL13Ra2
Cellules T autologues transduites avec un vecteur lentiviral bicistronique contenant un scFv murin ciblant l'EGFR et un scFv humanisé ciblant l'IL13Ra2
Expérimental: Niveau de dose -1
Cohorte-1 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 5x10^6 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 via administration intrathécale au jour 0.
Médicament: Cellules CART-EGFR-IL13Ra2
Cellules T autologues transduites avec un vecteur lentiviral bicistronique contenant un scFv murin ciblant l'EGFR et un scFv humanisé ciblant l'IL13Ra2
Expérimental: Niveau de dose 2
Cohorte 2 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 2,5x10^7 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 via administration intrathécale le jour 0.
Médicament: Cellules CART-EGFR-IL13Ra2
Cellules T autologues transduites avec un vecteur lentiviral bicistronique contenant un scFv murin ciblant l'EGFR et un scFv humanisé ciblant l'IL13Ra2
Expérimental: Niveau de dose 3
Cohorte 3 (N = 3-6) : recevra une dose fixe unique de 5x10^7 cellules CART-EGFR-IL13Ra2 via administration intrathécale au jour 0.
Médicament: Cellules CART-EGFR-IL13Ra2
Cellules T autologues transduites avec un vecteur lentiviral bicistronique contenant un scFv murin ciblant l'EGFR et un scFv humanisé ciblant l'IL13Ra2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Nombre de sujets présentant des événements indésirables liés au traitement à l'aide des critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) V5.0
Délai: 15 ans
15 ans
Nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose
Délai: 12 mois
12 mois
Détermination de la dose maximale tolérée évaluée par la collecte des événements indésirables tels que classés par le CTCAE.
Délai: 12 mois
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale (OS)
Délai: 15 ans
15 ans
Proportion de sujets qui s'inscrivent à cette étude et qui ont reçu le traitement de l'étude.
Délai: 12 mois
12 mois
Fréquence des défaillances de fabrication
Délai: 3 mois
capacité à respecter la dose ciblée.
3 mois
Survie sans progression (PFS)
Délai: 15 ans
Selon les critères RANO modifiés
15 ans
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: 15 ans
Selon les critères RANO modifiés (chez les sujets présentant une maladie mesurable au moment du traitement à l'étude)
15 ans
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 15 ans
Selon les critères RANO modifiés (chez les sujets présentant une maladie mesurable au moment du traitement à l'étude)
15 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pennsylvania

Collaborateurs

Gilead Sciences

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 février 2023

Achèvement primaire (Estimé)

19 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

19 décembre 2039

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 novembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2021

Première publication (Réel)

23 décembre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 16321

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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