CART-EGFR-IL13Ra2 EGFR Amplified Recurrent GBM:ssä
Vaihe 1 avoin tutkimus, jossa arvioitiin CART-EGFR-IL13Ra2-solujen turvallisuutta lymfodepletoivan kemoterapian jälkeen potilailla, joilla on EGFR-monistettu uusiutuva glioblastooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen 1 tutkimus, jossa arvioidaan CART-EGFR-IL13Ra2-solujen turvallisuutta ja toteutettavuutta fludarabiinilla ja syklofosfamidilla tehdyn lymfodepletion jälkeen 3+3 annoksen eskalaatiosuunnitelmassa.
• Kohortti 1 (N = 3-6): saavat kerta-annoksena 5 x 107 CART-EGFR-IL13Ra2-solua laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 0 lymfaattia heikentävän kemoterapian jälkeen, jossa on annettu syklofosfamidi ja fludarabiini 3 päivän aikana. Lymfodepletoiva kemoterapia suunnitellaan siten, että viimeinen päivä on 3 päivää (+/- 1 päivä) ennen CART-EGFR-IL13Ra2-solujen infuusiota. Tämä annostaso arvioidaan seuraavasti:
- Jos 1 DLT/3 koehenkilöä esiintyy, tutkimukseen otetaan 3 lisähenkilöä tällä annostasolla.
- Jos DLT/3 koehenkilöä tai 1 DLT/6 koehenkilöä esiintyy, tutkimus etenee kohorttiin 2.
Jos kohortissa 1 esiintyy vähintään 2 DLT:tä, kohorttiin 1 ilmoittautuminen lopetetaan ja annos lasketaan 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-soluun. Tämän deeskaloidun kohortin nimeksi tulee Kohortti -1.
Kohortti -1 (N = 3-6): saavat kerta-annoksen 1 x 107 CART-EGFR-IL13Ra2-solua laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 0, lymfaattia heikentävän kemoterapian jälkeen, jossa on annettu syklofosfamidi ja fludarabiini 3 päivän aikana. Lymfodepletoiva kemoterapia suunnitellaan siten, että viimeinen päivä on 3 päivää (+/- 1 päivä) ennen CART-EGFR-IL13Ra2-solujen infuusiota. Tämä annostaso arvioidaan seuraavasti:
- Jos 0 DLT/3 tai 1 DLT/3 koehenkilöä esiintyy, tutkimukseen otetaan 3 lisähenkilöä tällä annostasolla MTD:n vahvistamiseksi.
- Jos yli 2 DLT:tä esiintyy milloin tahansa, rekisteröityminen tähän kohorttiin lopetetaan. Jos kohortissa 1 on 0 DLT/3 koehenkilöä tai 1 DLT/6 koehenkilöä, tutkimus etenee kohorttiin 2.
Kohortti 2 (N = 3-6): saavat kerta-annoksena 1 x 108 CART-EGFR-IL13Ra2-solua laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 0, lymfaattia heikentävän kemoterapian jälkeen, jossa on annettu syklofosfamidia ja fludarabiinia kolmen päivän aikana. Lymfodepletoiva kemoterapia suunnitellaan siten, että viimeinen päivä on 3 päivää (+/- 1 päivä) ennen CART-EGFR-IL13Ra2-solujen infuusiota. Tämä annostaso arvioidaan seuraavasti: o Jos 1 DLT/3 koehenkilöä esiintyy, tutkimukseen otetaan 3 lisähenkilöä tällä annostasolla.
- Jos DLT/3 koehenkilöä tai 1 DLT/6 koehenkilöä esiintyy, tutkimus etenee kohorttiin 3.
- Jos 2 DLT:tä tapahtuu milloin tahansa, ilmoittautuminen tähän kohorttiin lopetetaan ja kohortti 1 tunnistetaan suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD). Jos kohortissa 1 infusoitiin vähemmän kuin 6 potilasta, vähintään 6 arvioitavaa koehenkilöä infusoidaan tällä annostasolla turvallisuuden osoittamiseksi edelleen ja MTD:n vahvistamiseksi.
Kohortti 3 (N = 3-6): saavat kerta-annoksena 5 x 108 CART-EGFR-IL13Ra2-solua suonensisäisenä infuusiona päivänä 0 sen jälkeen, kun syklofosfamidilla ja fludarabiinilla on annettu lymfaattia poistava kemoterapia kolmen päivän aikana. Lymfodepletoiva kemoterapia suunnitellaan siten, että viimeinen päivä on 3 päivää (+/- 1 päivä) ennen CART-EGFR-IL13Ra2-solujen infuusiota. Tämä annostaso arvioidaan seuraavasti:
- Jos 1 DLT/3 koehenkilöä esiintyy, tutkimukseen otetaan 3 lisähenkilöä tällä annostasolla.
- Jos 0 DLT/3 koehenkilöä tai 1 DLT/6 koehenkilöä esiintyy, tämä annos tunnistetaan suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD). Jos kohortissa 3 infusoitiin vähemmän kuin 6 potilasta, vähintään 6 arvioitavaa koehenkilöä infusoidaan tällä annostasolla turvallisuuden osoittamiseksi edelleen ja MTD:n vahvistamiseksi.
- Jos 2 DLT:tä tapahtuu milloin tahansa, ilmoittautuminen tähän kohorttiin lopetetaan ja kohortti 2 tunnistetaan suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD). Jos kohortissa 2 infusoitiin alle 6 potilasta, vähintään 6 arvioitavaa koehenkilöä infusoidaan tällä annostasolla turvallisuuden osoittamiseksi edelleen ja MTD:n vahvistamiseksi.
DLT-havaintojakso on 28 päivää CART-EGFR-IL13Ra2-infuusion jälkeen (päivä 0). Kunkin kohortin kaksi ensimmäistä infuusiota porrastetaan vähintään 28 päivän välein, jotta voidaan arvioida DLT:t ja tehdä virallinen päätös kohortin etenemisestä, laajentamisesta tai annoksen pienentämisestä. Muodolliset DLT-arvioinnit suorittavat kliininen PI ja sponsori-lääketieteellinen johtaja protokollan kohdassa 8.1.7 olevan määritelmän mukaisesti.
Koehenkilöiden on saatava kohdeannos CART-EGFR-IL13Ra2-soluja kohorttimäärityksensä mukaisesti, jotta heidät voidaan arvioida MTD-määritykseen tällä annostasolla. Koehenkilöitä, jotka eivät saa CART-EGFR-IL13Ra2-soluja kohorttimääräyksensä mukaisesti, ei voida arvioida MTD-määritykseen, ja heidät korvataan tässä kohortissa. Aihetta seurataan kuitenkin edelleen turvallisuuden kannalta ja se sisällytetään toissijaisten ja tutkivien tavoitteiden analyysiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Allekirjoitettu, kirjallinen tietoinen suostumus
- Miesten tai naisten ikä ≥ 18 vuotta
- Potilaat, joilla on villityypin IDH-glioblastooma (WHO 2021 -luokituksen mukainen keskushermostotuumoriluokitus), joka on uusiutunut aiemman sädehoidon jälkeen1. Potilailla, joilla on kasvaimia, joissa on MGMT-promoottorin metylaatiota, ensimmäisen linjan sädehoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 12 viikkoa.
- Kasvainkudos positiivinen NeoGenomics Laboratoriesin villityypin EGFR-monistukselle. Arkistoitu kasvain potilaan alkuperäisestä leikkauksesta alkuperäisen diagnoosin ajankohtana tai äskettäin kerätty kasvain uusiutumishetkellä.
Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min ja ei dialyysihoidossa.
- ALAT/AST ≤ 3 x normaalin yläraja ja kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl, paitsi potilailla, joiden hyperbilirubinemia johtuu Gilbertin oireyhtymästä (≤ 3,0 mg/dl).
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % vahvisti ECHO/MUGA
- Keuhkojen varauksen vähimmäistaso on määritelty ≤ asteen 1 hengenahdistus ja pulssin happi > 92 % huoneilmasta
- Karnofskyn suorituskykytila ≥ 60 %.
- Lisääntymiskykyisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä protokollan kohdassa 4.3 kuvatulla tavalla.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
- Mikä tahansa muu aktiivinen, hallitsematon infektio.
- Luokka III/IV sydän- ja verisuonivamma New York Heart Associationin luokituksen mukaan
- Kasvaimet, jotka sijaitsevat pääasiassa aivorungossa tai selkäytimessä.
- Lääkäri-tutkijan mielestä vakava, aktiivinen rinnakkaissairaus, joka estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen.
- Bevasitsumabin vastaanotto 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
- Riippuvuus systeemisistä steroideista GBM:ään ja siihen liittyvään aivoödeemaan liittyvien oireiden hallintaan. Potilailla ei saa olla jatkuvaa tarvetta deksametasonille.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, joka vastaa ≥ 10 mg prednisonia päivässä. Potilaat, joilla on autoimmuuni neurologisia sairauksia (kuten MS tai Parkinsonin tauti), suljetaan pois.
- Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
- Aiempi allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteen apuaineille (ihmisen seerumin albumiini, DMSO ja dekstraani 40).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1
Osallistujat saavat yhden kiinteän annoksen 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 -soluista intratekaalisen antamisen kautta päivänä 0.
|
autologiset T-solut, jotka on transdusoitu bikistronisella lentivirusvektorilla, joka sisältää EGFR:ään kohdistuvan hiiren scFv:n ja IL13Ra2:een kohdistuvan humanisoidun scFv:n
|
|
Kokeellinen: Kohortti -1
Osallistujat saavat yhden kiinteän annoksen 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2-soluista intratekaalisen antamisen kautta päivänä 0.
|
autologiset T-solut, jotka on transdusoitu bikistronisella lentivirusvektorilla, joka sisältää EGFR:ään kohdistuvan hiiren scFv:n ja IL13Ra2:een kohdistuvan humanisoidun scFv:n
|
|
Kokeellinen: Kohortti 2
Osallistujat saavat yhden kiinteän annoksen 2,5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 -soluja intratekaalisen antamisen kautta päivänä 0.
|
autologiset T-solut, jotka on transdusoitu bikistronisella lentivirusvektorilla, joka sisältää EGFR:ään kohdistuvan hiiren scFv:n ja IL13Ra2:een kohdistuvan humanisoidun scFv:n
|
|
Kokeellinen: Kohortti 3
Osallistujat saavat yhden kiinteän annoksen 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 -soluista intratekaalisen antamisen kautta päivänä 0.
|
autologiset T-solut, jotka on transdusoitu bikistronisella lentivirusvektorilla, joka sisältää EGFR:ään kohdistuvan hiiren scFv:n ja IL13Ra2:een kohdistuvan humanisoidun scFv:n
|
|
Kokeellinen: Kohortti 4
Osallistujat saavat yhden annoksen 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-soluja intratekaalisella annostelulla päivänä 0, minkä jälkeen toinen annos 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-soluja annetaan intratekaalisella annostelulla päivänä 14 (+/-1 pv).
|
autologiset T-solut, jotka on transdusoitu bikistronisella lentivirusvektorilla, joka sisältää EGFR:ään kohdistuvan hiiren scFv:n ja IL13Ra2:een kohdistuvan humanisoidun scFv:n
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia käyttävien henkilöiden lukumäärä käyttämällä NCI: n yleisiä terminologiakriteerejä haittavaikutuksiin (CTCAE) V5.0
Aikaikkuna: Enintään 15 vuotta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Haittavaikutusten tyyppi, taajuus, vakavuus ja määrittäminen
|
Enintään 15 vuotta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
|
Koehenkilöiden lukumäärä, joilla on annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT)
Aikaikkuna: 28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
Vain annoksen kärjistymisvaihe; Protokollan määrittelemällä määritelty toksisuus
|
28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
|
Maksimaalisen siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen.
Aikaikkuna: 28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
Vain annoksen eskalaatiovaihe: Suurin siedetty annos (MTD) määritellään korkeimmaksi annokseksi, jota tutkitaan, jossa 0 tai 1 dLT esiintyy 6 arvioitavissa olevassa koehenkilössä.
|
28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
|
Määritä suositeltu annos laajennukselle (RDE).
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta alkuperäisen hoidon jälkeen Cart-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
Jopa 12 kuukautta alkuperäisen hoidon jälkeen Cart-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
|
|
Osuus tukikelpoisista henkilöistä, jotka saavat kaikki suunnitellut annokset CART-EGFR-IL13RA2-soluista.
Aikaikkuna: 28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
Vain kohortti 4
|
28 päivää alkuperäisen käsittelyn jälkeen CART-EGFR-IL13RA2-soluilla
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Valmistusvirheiden tiheys
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Osuusyhtiöiden osuus CART-EGFR-IL13RA2 -tuotteista, jotka eivät täytä tuotteen julkaisukriteerejä, niiden yrittäjien lukumäärästä. Osuusyhtiöiden osuus CART-EGFR-IL13RA2 -tuotteista, jotka eivät täytä osoitettua annosta, niiden yrityksen lukumäärästä. |
3 kuukautta
|
|
Yleinen eloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta alkuperäisen Cart-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Aika alkuperäisestä opintohoidosta kuolemanpäivään mistä tahansa syystä.
|
Jopa 15 vuotta alkuperäisen Cart-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
|
Opiskeluhoitoa vastaanottaneiden koehenkilöiden osuus.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Arvioidaan seulon epäonnistumisen kohteiden ja niiden, jotka saavat minkä tahansa annoksen Cart-EGFR-IL13RA2-soluja.
|
12 kuukautta
|
|
Etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)
Aikaikkuna: Enintään 15 vuotta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Modifioituja Rano -kriteerejä kohti
|
Enintään 15 vuotta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Enintään 12 kuukautta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Modifioidut RANO -kriteerit (henkilöillä, joilla on mitattavissa oleva sairaus tutkimushoidon ajankohtana); Osuus koehenkilöistä, joilla on vahvistettu CR ja PR.
|
Enintään 12 kuukautta CART-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
|
Vasteen kesto (DOR)
Aikaikkuna: Jopa 15 vuotta alkuperäisen Cart-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Modifioidut RANO -kriteerit (henkilöillä, joilla on mitattavissa oleva sairaus tutkimushoidon ajankohtana); Aika päivämäärästä, jolloin vahvistetun CR/PR: n vastaus täyttyy ensimmäisen kerran vahvistetun taudin etenemisen, kuoleman tai muun vaihtoehtoisen hoidon vastaanottamisen päivämäärään kuin Cart-EGFR-IL13RA2: n vetäytymiseen.
|
Jopa 15 vuotta alkuperäisen Cart-EGFR-IL13RA2 -hallinnon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Glioma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Glioblastooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Dermatologiset aineet
- Syklofosfamidi
- Fludarabiini
- Isotretinoiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 16321
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .