CART-EGFR-IL13Ra2 w nawracającym GBM z amplifikacją EGFR
Otwarte badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo stosowania komórek CART-EGFR-IL13Ra2 po chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym z amplifikacją EGFR
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jest to badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo i wykonalność komórek CART-EGFR-IL13Ra2 po limfodeplecji za pomocą fludarabiny i cyklofosfamidu w schemacie eskalacji dawki 3+3.
• Kohorta 1 (N = 3-6): otrzyma pojedynczą ustaloną dawkę 5x107 komórek CART-EGFR-IL13Ra2 we wlewie dożylnym w dniu 0, po chemioterapii limfodeplecyjnej cyklofosfamidem i fludarabiną podawaną przez 3 dni. Chemioterapia limfodeplecyjna zostanie zaplanowana tak, aby ostatni dzień przypadał na 3 dni (+/- 1 dzień) przed infuzją komórek CART-EGFR-IL13Ra2. Ten poziom dawki zostanie oceniony w następujący sposób:
- Jeśli wystąpi 1 osobnik DLT/3, do badania zostaną włączone dodatkowe 3 osobniki na tym poziomie dawki.
- Jeśli wystąpi 0 pacjentów z DLT/3 lub 1 pacjentów z DLT/6, badanie przejdzie do Kohorty 2.
W przypadku wystąpienia 2 lub więcej DLT w Kohorcie 1, zapis do Kohorty 1 zostanie zatrzymany, a dawka zostanie zmniejszona do 1x107 komórek CART-EGFR-IL13Ra2. Ta zdeeskalowana kohorta zostanie oznaczona jako Kohorta -1.
Kohorta -1 (N = 3-6): otrzyma pojedynczą ustaloną dawkę 1x107 komórek CART-EGFR-IL13Ra2 we wlewie dożylnym w dniu 0, po chemioterapii limfodeplecyjnej cyklofosfamidem i fludarabiną podawaną przez 3 dni. Chemioterapia limfodeplecyjna zostanie zaplanowana tak, aby ostatni dzień przypadał na 3 dni (+/- 1 dzień) przed infuzją komórek CART-EGFR-IL13Ra2. Ten poziom dawki zostanie oceniony w następujący sposób:
- Jeśli wystąpi 0 osobników DLT/3 lub 1 osobnik DLT/3, do badania zostaną włączone dodatkowe 3 osobniki na ten poziom dawki w celu potwierdzenia MTD.
- Jeśli w dowolnym momencie wystąpią > 2 DLT, rejestracja do tej kohorty zostanie zatrzymana. W przypadku 0 pacjentów z DLT/3 lub 1 pacjentów z DLT/6 w Kohorcie 1, badanie przejdzie do Kohorty 2.
Kohorta 2 (N = 3-6): otrzyma pojedynczą ustaloną dawkę 1x108 komórek CART-EGFR-IL13Ra2 we wlewie dożylnym w dniu 0, po chemioterapii limfodeplecyjnej cyklofosfamidem i fludarabiną podawaną przez 3 dni. Chemioterapia limfodeplecyjna zostanie zaplanowana tak, aby ostatni dzień przypadał na 3 dni (+/- 1 dzień) przed infuzją komórek CART-EGFR-IL13Ra2. Ten poziom dawki zostanie oceniony w następujący sposób: o Jeśli wystąpi 1 osobnik DLT/3, do badania zostaną włączone dodatkowe 3 osobniki przy tym poziomie dawki.
- Jeśli wystąpi 0 pacjentów z DLT/3 lub 1 pacjentów z DLT/6, badanie przejdzie do Kohorty 3.
- Jeśli w dowolnym momencie wystąpią 2 DLT, rejestracja do tej Kohorty zostanie zatrzymana, a Kohorta 1 zostanie zidentyfikowana jako maksymalna tolerowana dawka (MTD). Jeśli mniej niż 6 pacjentów otrzymało infuzję w Kohorcie 1, co najmniej 6 pacjentów podlegających ocenie zostanie poddanych infuzji na tym poziomie dawki w celu dalszego wykazania bezpieczeństwa i potwierdzenia MTD.
Kohorta 3 (N = 3-6): otrzyma pojedynczą ustaloną dawkę 5x108 komórek CART-EGFR-IL13Ra2 we wlewie dożylnym w dniu 0, po chemioterapii limfodeplecyjnej cyklofosfamidem i fludarabiną podawaną przez 3 dni. Chemioterapia limfodeplecyjna zostanie zaplanowana tak, aby ostatni dzień przypadał na 3 dni (+/- 1 dzień) przed infuzją komórek CART-EGFR-IL13Ra2. Ten poziom dawki zostanie oceniony w następujący sposób:
- Jeśli wystąpi 1 osobnik DLT/3, do badania zostaną włączone dodatkowe 3 osobniki na tym poziomie dawki.
- Jeśli wystąpi 0 osobników z DLT/3 lub 1 osobnik z DLT/6, dawka ta zostanie określona jako maksymalna tolerowana dawka (MTD). Jeśli mniej niż 6 pacjentów otrzymało infuzję w Kohorcie 3, co najmniej 6 ocenianych pacjentów otrzyma infuzję na tym poziomie dawki w celu dalszego wykazania bezpieczeństwa i potwierdzenia MTD.
- Jeśli w dowolnym momencie wystąpią 2 DLT, rejestracja do tej Kohorty zostanie zatrzymana, a Kohorta 2 zostanie zidentyfikowana jako maksymalna tolerowana dawka (MTD). Jeśli mniej niż 6 osobników otrzymało infuzję w Kohorcie 2, co najmniej 6 ocenianych osobników otrzyma infuzję na tym poziomie dawki w celu dalszego wykazania bezpieczeństwa i potwierdzenia MTD.
Okres obserwacji DLT wynosi 28 dni po infuzji CART-EGFR-IL13Ra2 (dzień 0). Pierwsze dwie infuzje w każdej kohorcie zostaną rozłożone w czasie o co najmniej 28 dni, aby umożliwić ocenę DLT i formalną decyzję dotyczącą progresji kohorty, rozszerzenia lub deeskalacji dawki. Formalne oceny DLT zostaną przeprowadzone przez PI klinicznego i Dyrektora Medycznego Sponsora zgodnie z definicją zawartą w sekcji 8.1.7 protokołu.
Pacjenci muszą otrzymać docelową dawkę komórek CART-EGFR-IL13Ra2 zgodnie z ich przydziałem do kohorty, aby można ich było uznać za kwalifikujących się do określenia MTD na tym poziomie dawki. Osoby, które nie otrzymają komórek CART-EGFR-IL13Ra2 zgodnie z ich przypisaniem do kohorty, nie będą podlegały ocenie pod kątem określenia MTD i zostaną zastąpione w tej kohorcie. Jednak temat będzie nadal śledzony ze względów bezpieczeństwa i uwzględniany w analizie celów drugorzędnych i eksploracyjnych.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Podpisana, pisemna świadoma zgoda
- Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat
- Pacjenci z glejakiem typu dzikiego IDH (zgodnie z klasyfikacją nowotworów OUN WHO 2021), u którego doszło do nawrotu po wcześniejszej radioterapii1. W przypadku pacjentów z guzami z metylacją promotora MGMT od zakończenia radioterapii pierwszego rzutu musi upłynąć co najmniej 12 tygodni.
- Tkanka guza dodatnia dla amplifikacji EGFR typu dzikiego przez Laboratoria NeoGenomics. Akceptowalny jest archiwalny guz z pierwotnej operacji pacjenta w momencie pierwotnego rozpoznania lub niedawno pobrany guz z czasu nawrotu.
Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min i nie poddawany dializie.
- ALT/AST ≤ 3 x górna granica normy i bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest związana z zespołem Gilberta (≤ 3,0 mg/dl).
- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona badaniem ECHO/MUGA
- Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej zdefiniowany jako duszność ≤ stopnia 1 i tlen w pulsie > 92% w powietrzu pokojowym
- Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60%.
- Osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń, jak opisano w punkcie 4.3 protokołu.
Kryteria wyłączenia:
- Aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
- Każda inna aktywna, niekontrolowana infekcja.
- Niewydolność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association
- Guzy zlokalizowane głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
- Ciężka, czynna choroba współistniejąca w opinii lekarza-badacza wykluczająca udział w tym badaniu.
- Otrzymanie bewacyzumabu w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
- Uzależnienie od sterydów ogólnoustrojowych w leczeniu objawów związanych z GBM i towarzyszącym obrzękiem mózgu. Pacjenci nie mogą mieć ciągłego zapotrzebowania na deksametazon.
- Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego równoważnego ≥ 10 mg prednizonu na dobę. Pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami neurologicznymi (takimi jak stwardnienie rozsiane lub choroba Parkinsona) zostaną wykluczeni.
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Historia alergii lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze badanego produktu (albumina surowicy ludzkiej, DMSO i dekstran 40).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta 1
Uczestnicy otrzymają pojedynczą stałą dawkę komórek 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 poprzez podawanie dooponowe w dniu 0.
|
autologiczne komórki T transdukowane bicistronowym wektorem lentiwirusowym zawierającym mysi scFv ukierunkowany na EGFR i humanizowany scFv ukierunkowany na IL13Ra2
|
|
Eksperymentalny: Kohorta -1
Uczestnicy otrzymają pojedynczą stałą dawkę komórek 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2 poprzez podawanie dooponowe w dniu 0.
|
autologiczne komórki T transdukowane bicistronowym wektorem lentiwirusowym zawierającym mysi scFv ukierunkowany na EGFR i humanizowany scFv ukierunkowany na IL13Ra2
|
|
Eksperymentalny: Kohorta 2
Uczestnicy otrzymają pojedynczą stałą dawkę 2,5x10^7 komórek CART-EGFR-IL13RA2 poprzez podawanie dooponowe w dniu 0.
|
autologiczne komórki T transdukowane bicistronowym wektorem lentiwirusowym zawierającym mysi scFv ukierunkowany na EGFR i humanizowany scFv ukierunkowany na IL13Ra2
|
|
Eksperymentalny: Kohorta 3
Uczestnicy otrzymają pojedynczą stałą dawkę komórek 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2 poprzez podawanie dooponowe w dniu 0.
|
autologiczne komórki T transdukowane bicistronowym wektorem lentiwirusowym zawierającym mysi scFv ukierunkowany na EGFR i humanizowany scFv ukierunkowany na IL13Ra2
|
|
Eksperymentalny: Kohorta 4
Uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę 2,5x10⁷ komórek CART-EGFR-IL13Ra2 podaną drogą doszpikową w dniu 0, a następnie drugą dawkę 2,5x10⁷ komórek CART-EGFR-IL13Ra2 podaną drogą doszpikową w dniu 14 (+/-1 dzień).
|
autologiczne komórki T transdukowane bicistronowym wektorem lentiwirusowym zawierającym mysi scFv ukierunkowany na EGFR i humanizowany scFv ukierunkowany na IL13Ra2
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba osób z zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem przy użyciu wspólnych kryteriów terminologii NCI dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0
Ramy czasowe: Do 15 lat po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Typ, częstotliwość, nasilenie i przypisanie zdarzeń niepożądanych
|
Do 15 lat po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Liczba osób z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT)
Ramy czasowe: 28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Tylko faza eskalacji dawki; Niedopuszczalna toksyczność zdefiniowana przez protokół
|
28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD).
Ramy czasowe: 28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Tylko faza eskalacji dawki: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) jest zdefiniowana jako najwyższa badana dawka, przy której występuje 0 lub 1 DLT u 6 osób, które można ocenić.
|
28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Określ zalecaną dawkę do ekspansji (RDE).
Ramy czasowe: Do 12 miesięcy po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Do 12 miesięcy po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
|
|
Odsetek kwalifikujących się pacjentów, którzy otrzymują wszystkie planowane dawki komórek CART-EGFR-IL13RA2.
Ramy czasowe: 28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Tylko kohorta 4
|
28 dni po początkowym leczeniu komórkami CART-EGFR-IL13RA2
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstotliwość awarii produkcyjnych
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Odsetek badanych z produktami CART-EGFR-IL13RA2, które nie spełniają kryteriów zwolnienia produktu, z liczby podmiotów, u których próbowano wytwarzać produkcję. Odsetek badanych z produktami CART-EGFR-IL13RA2, które nie spełniają przypisanej dawki, z liczby podmiotów, u których próbowano wytwarzać produkcję. |
3 miesiące
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Do 15 lat po początkowej administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Czas od wstępnego leczenia badawczego do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
|
Do 15 lat po początkowej administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Odsetek pacjentów, którzy zapisują się na to badanie, którzy otrzymali leczenie na badaniu.
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Oceniono na podstawie odsetka osób, które nie zawodzą, i tych, którzy otrzymują jakąkolwiek dawkę komórek CART-EGFR-IL13RA2.
|
12 miesięcy
|
|
Przeżycie bez progresji (PFS)
Ramy czasowe: Do 15 lat po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Za zmodyfikowane kryteria Rano
|
Do 15 lat po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: Do 12 miesięcy po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Na zmodyfikowane kryteria RANO (u osób z mierzalną chorobą w momencie badania leczenia); Odsetek pacjentów z potwierdzonym CR i PR.
|
Do 12 miesięcy po administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: Do 15 lat po początkowej administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Na zmodyfikowane kryteria RANO (u osób z mierzalną chorobą w momencie badania leczenia); Czas od dnia, w którym odpowiedź potwierdzonego CR/PR jest po raz pierwszy spełniona do daty potwierdzonego postępu choroby, śmierci lub otrzymania alternatywnego leczenia innej niż CART-EGFR-IL13RA2.
|
Do 15 lat po początkowej administracji CART-EGFR-IL13RA2
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Gwiaździak
- Glejak
- Nowotwory neuroepitelialne
- Nowotwory neuroektodermalne
- Nowotwory, komórki rozrodcze i embrionalne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Glejaka wielopostaciowego
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Środki dermatologiczne
- Cyklofosfamid
- Fludarabina
- Izotretynoina
Inne numery identyfikacyjne badania
- 16321
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .