CART-EGFR-IL13Ra2 i EGFR Amplified Recurrent GBM
Fase 1 åbent studie, der evaluerer sikkerheden af CART-EGFR-IL13Ra2 celler efter lymfodepletende kemoterapi hos patienter med EGFR-amplificeret tilbagevendende glioblastom
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et fase 1-studie, der evaluerer sikkerheden og gennemførligheden af CART-EGFR-IL13Ra2-celler efter lymfodepletion med fludarabin og cyclophosphamid i et 3+3-dosiseskaleringsdesign.
• Kohorte 1 (N = 3-6): vil modtage en enkelt fast dosis på 5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusion på dag 0 efter lymfodepletterende kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin givet over 3 dage. Lymfodepleterende kemoterapi planlægges således, at den sidste dag er 3 dage (+/- 1 dag) før infusion af CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosisniveau vil blive evalueret som følger:
- Hvis der forekommer 1 DLT/3 forsøgspersoner, vil undersøgelsen inkludere yderligere 3 forsøgspersoner på dette dosisniveau.
- Hvis 0 DLT/3 forsøgspersoner eller 1 DLT/6 forsøgspersoner forekommer, går undersøgelsen videre til kohorte 2.
I tilfælde af at 2 eller flere DLT'er forekommer i kohorte 1, stoppes tilmelding til kohorte 1, og dosen deeskaleres til 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Denne deeskalerede kohorte vil blive udpeget som kohorte -1.
Kohorte -1 (N = 3-6): vil modtage en enkelt fast dosis på 1x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusion på dag 0 efter lymfodepletende kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin givet over 3 dage. Lymfodepleterende kemoterapi planlægges således, at den sidste dag er 3 dage (+/- 1 dag) før infusion af CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosisniveau vil blive evalueret som følger:
- Hvis der forekommer 0 DLT/3 eller 1 DLT/3 forsøgspersoner, vil undersøgelsen inkludere yderligere 3 forsøgspersoner på dette dosisniveau for at bekræfte MTD.
- Hvis > 2 DLT'er opstår på noget tidspunkt, vil tilmeldingen til denne kohorte blive stoppet. I tilfælde af 0 DLT/3-fag eller 1 DLT/6-fag i kohorte 1, vil undersøgelsen gå videre til kohorte 2.
Kohorte 2 (N = 3-6): vil modtage en enkelt fast dosis på 1x108 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusion på dag 0 efter lymfodepletterende kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin givet over 3 dage. Lymfodepleterende kemoterapi planlægges således, at den sidste dag er 3 dage (+/- 1 dag) før infusion af CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosisniveau vil blive evalueret som følger:o Hvis 1 DLT/3 forsøgspersoner forekommer, vil undersøgelsen inkludere yderligere 3 forsøgspersoner på dette dosisniveau.
- Hvis der forekommer 0 DLT/3-personer eller 1 DLT/6-personer, vil undersøgelsen gå videre til kohorte 3.
- Hvis der opstår 2 DLT'er på noget tidspunkt, vil tilmelding til denne kohorte blive stoppet, og kohorte 1 vil blive identificeret som den maksimalt tolererede dosis (MTD). Hvis mindre end 6 forsøgspersoner blev infunderet i kohorte 1, vil mindst 6 evaluerbare forsøgspersoner blive infunderet på dette dosisniveau for yderligere at demonstrere sikkerheden og bekræfte MTD'en.
Kohorte 3 (N = 3-6): vil modtage en enkelt fast dosis på 5x108 CART-EGFR-IL13Ra2-celler via intravenøs infusion på dag 0 efter lymfodepletterende kemoterapi med cyclophosphamid og fludarabin givet over 3 dage. Lymfodepleterende kemoterapi planlægges således, at den sidste dag er 3 dage (+/- 1 dag) før infusion af CART-EGFR-IL13Ra2-celler. Dette dosisniveau vil blive evalueret som følger:
- Hvis der forekommer 1 DLT/3 forsøgspersoner, vil undersøgelsen inkludere yderligere 3 forsøgspersoner på dette dosisniveau.
- Hvis 0 DLT/3-personer eller 1 DLT/6-personer forekommer, vil denne dosis blive identificeret som den maksimalt tolererede dosis (MTD). Hvis mindre end 6 forsøgspersoner blev infunderet i kohorte 3, vil mindst 6 evaluerbare forsøgspersoner blive infunderet på dette dosisniveau for yderligere at demonstrere sikkerheden og bekræfte MTD'en.
- Hvis der opstår 2 DLT'er på noget tidspunkt, vil tilmelding til denne kohorte blive stoppet, og kohorte 2 vil blive identificeret som den maksimalt tolererede dosis (MTD). Hvis mindre end 6 forsøgspersoner blev infunderet i kohorte 2, vil mindst 6 evaluerbare forsøgspersoner blive infunderet på dette dosisniveau for yderligere at demonstrere sikkerhed og bekræfte MTD.
DLT-observationsperioden er 28 dage efter CART-EGFR-IL13Ra2-infusion (dag 0). De første to infusioner i hver kohorte vil blive forskudt med mindst 28 dage for at give mulighed for vurdering af DLT'er og en formel beslutning vedrørende kohorteprogression, ekspansion eller dosisdeeskalering. Formelle DLT-vurderinger vil blive udført af den kliniske PI og sponsorens medicinske direktør i overensstemmelse med definitionen i protokollens afsnit 8.1.7.
Forsøgspersoner skal modtage måldosis af CART-EGFR-IL13Ra2-celler i henhold til deres kohortetildeling for at blive betragtet som evaluerbare til MTD-bestemmelse på dette dosisniveau. Forsøgspersoner, der ikke modtager CART-EGFR-IL13Ra2-celler i henhold til deres kohortetildeling, vil ikke kunne evalueres til MTD-bestemmelse og vil blive erstattet i denne kohorte. Emnet vil dog stadig følges af sikkerhedsmæssige årsager og indgå i analysen af sekundære og eksplorative mål.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Underskrevet, skriftligt informeret samtykke
- Mand eller kvinde alder ≥ 18 år
- Patienter med glioblastom, IDH-vildtype (som defineret af WHO 2021-klassificering af CNS-tumorer), som er gentaget efter tidligere strålebehandling1. For patienter med tumorer, der rummer methylering af MGMT-promotoren, skal der være gået mindst 12 uger siden afslutningen af førstelinjebehandlingen.
- Tumorvæv positivt for vildtype EGFR-amplifikation af NeoGenomics Laboratories. Arkivtumor fra patientens indledende operation på tidspunktet for den oprindelige diagnose eller nyligt indsamlet tumor fra tidspunktet for tilbagefald er acceptable.
Tilstrækkelig organfunktion defineret som:
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min og ikke i dialyse.
- ALAT/ASAT ≤ 3 x øvre grænse for normalområdet og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl, bortset fra patienter, hvor hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom (≤ 3,0 mg/dl).
- Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet af ECHO/MUGA
- Skal have et minimumsniveau af lungereserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og puls ilt > 92 % på rumluft
- Karnofsky Performance Status ≥ 60%.
- Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder, som beskrevet i protokollens afsnit 4.3.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion.
- Enhver anden aktiv, ukontrolleret infektion.
- Klasse III/IV kardiovaskulær handicap i henhold til New York Heart Association Classification
- Tumorer primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
- Alvorlig, aktiv komorbiditet efter lægens vurdering, der ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse.
- Modtagelse af bevacizumab senest 3 måneder før tilmelding.
- Afhængighed af systemiske steroider til behandling af symptomer forbundet med GBM og associeret cerebralt ødem. Patienter må ikke have et løbende behov for dexamethason.
- Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling svarende til ≥ 10 mg dagligt prednison. Patienter med autoimmune neurologiske sygdomme (såsom MS eller Parkinsons) vil blive udelukket.
- Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
- Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesproduktets hjælpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Kohort 1
Deltagerne vil modtage en enkelt fast dosis på 1x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administration på dag 0.
|
autologe T-celler transduceret med en bicistronisk lentiviral vektor indeholdende en murin scFv målrettet EGFR og en humaniseret scFv målrettet IL13Ra2
|
|
Eksperimentel: Kohort -1
Deltagerne vil modtage en enkelt fast dosis på 5x10^6 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administration på dag 0.
|
autologe T-celler transduceret med en bicistronisk lentiviral vektor indeholdende en murin scFv målrettet EGFR og en humaniseret scFv målrettet IL13Ra2
|
|
Eksperimentel: Kohort 2
Deltagerne vil modtage en enkelt fast dosis på 2,5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administration på dag 0.
|
autologe T-celler transduceret med en bicistronisk lentiviral vektor indeholdende en murin scFv målrettet EGFR og en humaniseret scFv målrettet IL13Ra2
|
|
Eksperimentel: Kohort 3
Deltagerne vil modtage en enkelt fast dosis på 5x10^7 CART-EGFR-IL13RA2-celler via intratekal administration på dag 0.
|
autologe T-celler transduceret med en bicistronisk lentiviral vektor indeholdende en murin scFv målrettet EGFR og en humaniseret scFv målrettet IL13Ra2
|
|
Eksperimentel: Kohorte 4
Deltagerne vil modtage en enkelt dosis på 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler administreret intratekalt på dag 0, efterfulgt af en anden dosis på 2,5x107 CART-EGFR-IL13Ra2-celler administreret intratekalt på dag 14 (+/-1 dag).
|
autologe T-celler transduceret med en bicistronisk lentiviral vektor indeholdende en murin scFv målrettet EGFR og en humaniseret scFv målrettet IL13Ra2
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal personer med behandlingsrelaterede bivirkninger ved hjælp af NCI fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0
Tidsramme: Op til 15 år efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
Type, frekvens, sværhedsgrad og tilskrivning af bivirkninger
|
Op til 15 år efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
|
Antal personer med dosisbegrænsende toksiciteter (DLTS)
Tidsramme: 28 dage efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Kun dosis eskaleringsfase; Uacceptabel toksicitet som defineret af protokollen
|
28 dage efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
|
Bestemmelse af maksimal tolereret dosis (MTD).
Tidsramme: 28 dage efter indledende behandling med vogn-EGFR-IL13RA2 celler
|
Kun dosis -eskaleringsfasen: Den maksimale tolererede dosis (MTD) er defineret som den højeste dosis, der blev undersøgt, hvor 0 eller 1 dlt forekommer hos 6 evaluerbare individer.
|
28 dage efter indledende behandling med vogn-EGFR-IL13RA2 celler
|
|
Bestem den anbefalede dosis til ekspansion (RDE).
Tidsramme: Op til 12 måneder efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Op til 12 måneder efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
|
|
Andel af støtteberettigede personer, der modtager alle planlagte doser af CART-EGFR-IL13RA2-celler.
Tidsramme: 28 dage efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Kun kohort 4
|
28 dage efter den første behandling med CART-EGFR-IL13RA2-celler
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens af fremstillingsfejl
Tidsramme: 3 måneder
|
Andel af emner med CART-EGFR-IL13RA2-produkter, der ikke opfylder kriterierne for produktfrigørelse, ud af antallet af emner, i hvilke fremstillingen blev forsøgt. Andel af personer med vogn-EGFR-IL13RA2-produkter, der ikke opfylder den tildelte dosis, ud af antallet af personer, i hvilke fremstillingen blev forsøgt. |
3 måneder
|
|
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Op til 15 år efter den første CART-EGFR-IL13RA2-administration
|
Tid fra den første undersøgelsesbehandling til dødsdatoen af enhver årsag.
|
Op til 15 år efter den første CART-EGFR-IL13RA2-administration
|
|
Andel af personer, der tilmelder sig denne undersøgelse, der modtog studiebehandling.
Tidsramme: 12 måneder
|
Evalueret baseret på andelen af forsøgspersoner, der screener, mislykkes, og dem, der modtager enhver dosis af CART-EGFR-IL13RA2-celler.
|
12 måneder
|
|
Progression-fri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Op til 15 år efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
Pr. Ændrede Rano -kriterier
|
Op til 15 år efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
|
Objektiv svarprocent (ORR)
Tidsramme: Op til 12 måneder efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
Pr. Modificerede RANO -kriterier (hos personer med målbar sygdom på undersøgelsestidspunktet); Andel af personer med bekræftet CR og PR.
|
Op til 12 måneder efter CART-EGFR-IL13RA2 Administration
|
|
Responsens varighed (DOR)
Tidsramme: Op til 15 år efter den første CART-EGFR-IL13RA2-administration
|
Pr. Modificerede RANO -kriterier (hos personer med målbar sygdom på undersøgelsestidspunktet); Tid fra den dato, hvor et svar fra bekræftet CR/PR først mødes til datoen for bekræftet sygdomsprogression, død eller modtagelse af alternativ behandling bortset fra CART-EGFR-IL13RA2-tilbagetrækning.
|
Op til 15 år efter den første CART-EGFR-IL13RA2-administration
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Stephen Bagley, MD, MSCE, University of Pennsylvania
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Bagley SJ, Desai AS, Fraietta JA, Silverbush D, Chafamo D, Freeburg NF, Gopikrishna GK, Rech AJ, Nabavizadeh A, Bagley LJ, Park J, Jarocha D, Martins R, Sarmiento N, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz RM, Jadlowsky JK, Mackey S, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Barrett D, Colbourn R, Nasrallah MP, Mourelatos Z, Hwang WT, Alanio C, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Aug;31(8):2778-2787. doi: 10.1038/s41591-025-03745-0. Epub 2025 Jun 1.
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 May;30(5):1320-1329. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Epub 2024 Mar 13.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Astrocytom
- Gliom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Neuroektodermale tumorer
- Neoplasmer, kimceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevæv
- Glioblastom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Dermatologiske midler
- Cyclofosfamid
- Fludarabin
- Isotretinoin
Andre undersøgelses-id-numre
- 16321
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .